Mapeamento genômico da transição epitélio-mesenquimal em carcinomas pulmonares: o impacto da transição na progressão e na invasão tumoral

Resumo

Embora na última década tenha ocorrido um grande avanço nas estratégias do tratamento multidisciplinar do câncer de pulmão, levando a uma melhora do controle loco-regional e do intervalo livre de doença, houve pouco aumento da sobrevida global. Como então é possível melhorar os benefícios da terapia personalizada nos NSCLC avançados? Considerando que as recidivas e as metástases são os fatores responsáveis pela morte de pacientes (representando 90% dos casos), há necessidade de conhecer as múltiplas vias sinalizadoras envolvidas em sua patogênese e progressão. Adenocarcinomas e carcinomas de grandes células, por serem preferencialmente lesões periféricas, invadem primariamente vasos sanguíneos e linfáticos, metastatizando à distância para cérebro, ossos, adrenais e fígado. Já os carcinomas de células escamosas, por serem lesões centrais, envolvem diretamente os componentes mediastinais, sobretudo linfonodos e pericárdio. Carcinomas neuroendócrinos invadem linfonodos hilares e possuem, em se tratando de carcinomas de pequenas células, característica de formar rapidamente metástases à distância. Em contrapartida, no caso dos tumores carcinoides, esse comportamento caracteriza-se de forma indolente. Esse espectro diferencial de invasividade do microambiente nos carcinomas de pulmão ainda não pode ser definitivamente demarcado por biomarcadores, sobretudo nas variantes neuroendócrinas. Algumas moléculas, como glicoproteínas, enzimas hidrolíticas, colagenases tipo IV, proteases séricas, uroquinase, cisteína proteases e catepsinas B e L já foram extensivamente avaliadas, inclusive por nosso grupo, como potenciais biomarcadores em pacientes com câncer de pulmão, apresentando resultados controversos e ainda não aceitos pelo CAP/ IASLC/AMP. Tais evidências levam a supor que talvez outros mecanismos estejam mais intimamente envolvidos no processo de invasão, despontando como potenciais biomarcadores, como a transição epitélio-mesenquimal. Os estudos anteriores em câncer de mama, colorretal e de pulmão foram conduzidos com avaliação dos biomarcadores da EMT em bases proteicas utilizando a imuno-histoquímica. No entanto, os novos protocolos terapêuticos personalizados em câncer de pulmão têm surgido com o advento das terapias moleculares alvos. Desta forma, a identificação de biomarcadores preditivos como alvos da terapia molecular representa a mais atual base racional para selecionar uma terapia personalizada por paciente. Nesse sentido, o presente estudo levanta a hipótese, em sede de carcinoma pulmonar, de que os genes que governam o mecanismo molecular da EMT possam estar associados à variabilidade dos processos de invasão e metástase, de tal forma que o desenvolvimento de uma assinatura gênica possa despontar como potencial marcador preditivo e prognóstico no câncer de pulmão. A proposta deste estudo inclui: 1) prosseguir em nossa linha de pesquisa sobre desenvolvimento de biomarcadores moleculares preditivos e prognósticos para prever comportamento e estabelecer novos protocolos de tratamento em câncer de pulmão; 2) realizar o mapeamento genético da EMT no câncer de pulmão, a exemplo do que se faz nos grandes centros internacionais; 3) estabelecer uma assinatura gênica capaz de prever o potencial de invasão de diferentes tipos histológicos de câncer de pulmão. Espera-se obter um melhor entendimento da carcinogênese pulmonar em seus diferentes tipos histológicos, o que poderá implicar assinatura gênica promissora como biomarcador preditivo e prognóstico, abrindo novas fronteiras para a terapia personalizada no câncer de pulmão. (AU)