Papel de mTOR e RSK no processo de tumorigênese em gliomas

Resumo

Os astrocitomas são neoplasias primárias do Sistema Nervoso Central com diferenciação astrocitária e graduadas de I a IV com base em critérios histológicos que apresentam relação com o prognóstico. O tratamento é primariamente cirúrgico, porém insatisfatório, pois os tumores recorrem com frequência e/ou evoluem para neoplasias de mais alto grau. O astrocitoma de grau IV, também denominado glioblastoma, é o tipo mais comum e agressivo dos tumores gliais, com baixa resposta a agentes quimioterápicos, impondo aos indivíduos afetados uma sobrevida média de 14 meses. Deste modo, compreender melhor o comportamento destes tipos tumorais pode ajudar a desenvolver novos tipos de tratamento.As alterações moleculares mais frequentes em astrocitomas englobam amplificação/superexpressão do receptor de EGF e PDGF e deleção da fosfatase PTEN. Estas alterações fazem com que as vias de sinalização celular Ras/ERK1/2 e PI3K/AKT estejam constitutivamente ativadas na grande maioria destes tipos tumorais. No entanto, dados anteriores do grupo apontam que em linhagens celulares de glioblastomas existe uma regulação inversamente proporcional na ativação destas vias. Células que possuem maiores níveis de ativação de PI3K/AKT são as que possuem menores níveis de Ras/ERK1/2 e vice-versa, o que pode possuir relevante implicância terapêutica. Deste modo, neste projeto pretendemos confirmar este dado utilizando amostras de glioblastomas humanos.Um dos processos celulares diretamente controlados pelas vias de Ras/ERK1/2 e PI3K/AKT é a síntese de novas proteínas; um processo essencial para a proliferação, migração e até morte celulares. A via de PI3K/AKT estimula a tradução de mRNAs através da proteína mTOR, que forma os complexos mTORC1 e mTORC2. O primeiro complexo é susceptível ao inibidor rapamicina e está relacionado ao controle da tradução, proliferação, autofagia e hipóxia. Já mTORC2 é insensível a rapamicina e regula eventos relativos à adesão e migração celulares. Em trabalhos anteriores pudemos descrever que pacientes com glioblastomas que apresentam maior expressão de proteínas do complexo mTORC2 e menor expressão de AKT fosforilada tem melhor sobrevida do que aqueles que apresentam o perfil molecular oposto, sugerindo que a presença do complexo mTORC2 possa se relacionar a tumores menos agressivos. No entanto, não se sabe a respeito dos mecanismos através dos quais estas proteínas estariam influenciando a agressividade dos glioblastomas. Deste modo, neste projeto também pretendemos utilizar linhagens celulares de glioblastomas e alterar a expressão das proteínas formadoras dos complexos mTORC1 e 2 e observar sua influência na proliferação, invasão ou susceptibilidade à drogas. A via de Ras/ERK1/2, por sua vez, pode afetar o controle da tradução, tanto através de mTOR, quanto através da família de proteínas RSK. Crescentes evidências relacionam RSK1 e RSK2 a vários aspectos da patologia do câncer humano, no entanto, o papel de RSKs em astrocitomas nunca foi explorado. Em trabalhos anteriores do grupo, pudemos observar que inibidores de RSK possuem uma intensa atividade sobre a proliferação de células de glioblastomas, sendo, portanto, candidatos a novas terapias. Assim, neste projeto pretendemos explorar o papel das RSKs em glioblastomas em ensaios pré-clínicos, utilizando inibidores de RSK, rapamicina e combinações entre estas drogas para verificar seu possível uso em glioblastomas humanos.