Papel da heme oxigenase-1 na modulação da autofagia durante a lesão renal isquêmica

Resumo

A lesão renal isquêmica, causa mais comum de lesão renal aguda (LRA), é um insulto caracterizado pela queda repentina e transiente do fluxo sanguíneo, o qual é seguido de um robusto processo inflamatório e uma forte resposta pró-oxidativa em reposta à hipóxia e reperfusão. Frequentemente, tal lesão é observada durante o choque séptico, síndrome hepatorrenal, hipoperfusão cardíaca ou transplante. Embora nos últimos anos termos observado significativos avanços no sistema de saúde, tal doença renal ainda é associada com alta mortalidade, especialmente em pacientes hospitalizados.Sabe-se que a resposta das células tubulares renais à lesão isquêmica depende da intensidade e do tempo de isquemia. Além disso, muitos fenômenos celulares como proliferação, dediferenciação, perda de polaridade celular e morte celular acontecem durante o curso da doença. Apesar de que importantes descobertas foram feitas no que diz respeito à definição das consequências biológicas da lesão isquêmica, ainda há poucas drogas disponíveis para esse problema clínico. Assim, a busca por novas terapias que favoreçam mecanismos de resistência tecidual a tais injúrias pode ser fundamental para a resolução do processo lesivo. Nesse sentido, destaca-se a heme oxigenase-1 (HO-1), uma enzima chave na degradação do heme livre e amplamente reconhecida por ser responsável pela formação de produtos finais como biliverdina (a qual é rapidamente convertida em bilirrubina), monóxido de carbono e ferro livre. Esses subprodutos parecem desempenhar importantes funções antioxidantes, anti-inflamatórias, antiapoptóticas e imunomoduladoras. Os níveis basais de HO-1 no rim são relativamente baixos, porém após algum estímulo lesivo observa-se uma forte indução, predominantemente na região tubular proximal, com a finalidade de promover uma rápida recuperação do órgão. Corroborando tal hipótese, dados originados por nosso grupo demonstraram que a indução farmacológica da HO-1 foi benéfica em diferentes modelos de lesão renal.Apesar dos avanços alcançados no que diz respeito à elucidação dos mecanismos moleculares envolvidos na resposta adaptativa subsequente ao insulto renal, alguns aspectos ainda precisam ser melhores esclarecidos, a fim de atenuar as suas consequências danosas. Assim, especula-se que a indução do processo de autofagia poderia ser um fator altamente benéfico. A autofagia é um processo catabólico que envolve a degradação dos próprios componentes celulares através do maquinário lisossomal; e, sendo um processo regulado, tem um papel constitutivo no crescimento celular, no desenvolvimento e na homeostase celular. Embora tradicionalmente a autofagia seja reconhecida como uma resposta celular à restrição de nutrientes, estudos recentes sugerem que tal processo parece desempenhar um papel importante na reposta celular ao estresse, gerando um forte sinal pró-sobrevivência. Além disso, nossos dados preliminares indicam que a regulação positiva da HO-1 gera uma sinalização pró-autofagia, em condições in vivo e in vitro. Baseado nisso, nossa hipótese é que a indução da HO-1 geraria uma sinalização citoprotetora, que seria, em parte, mediada pela autofagia.