Mecanismo de ação antitumoral de análogo dimetoxilado da goniotalamina e avaliação de sua mutagenicidade e genotoxicidade

Resumo

O surgimento do câncer é um processo complexo que em geral leva décadas, onde células normais progressivamente adquirem um fenótipo neoplásico através do processo de carcinogênese. Sendo inevitável o contato com agentes que favorecem esse processo, atualmente, buscam-se novos agentes terapêuticos que impeçam a ação desses carcinógenos. E nessa busca, os produtos naturais têm sido tradicionalmente um alvo comum de pesquisa, ainda mais quando os esforços são unidos às estratégias da Química Orgânica Sintética. Nesse contexto, há alguns anos nosso laboratório desenvolve trabalhos em colaboração para avaliação da atividade biológica de diversos compostos obtidos por síntese, sendo a goniotalamina (GTN) o maior representante desse esforço. Estudos anteriores desenvolvidos por nosso grupo revelaram que a GTN apresenta atividade antiproliferativa em células tumorais humanas, além de apresentar atividade antitumoral e anti-inflamatória in vivo, aparentemente com ausência de sinais de toxicidade. Portanto, a fim de dar continuidade aos estudos com a goniotalamina, propõe-se a síntese da forma racêmica da 2,4-dimetoxi-goniotalamina (diOMe-GTN) e avaliação da atividade in vivo em tumor de Ehrlich sólido e contra células tumorais de mama (MCF-7) implantadas em fibras semipermeáveis (Hollow fiber). Propõe-se também a avaliação da atividade antiproliferativa sobre a linhagem MCF-7 incubada com o 17 b-estradiol, utilizando a metodologia do E-screen, para avaliação da influência do tratamento com o análogo dimetoxilado sobre o estímulo hormonal. Propõe-se ainda avaliar a expressão de genes relacionados com ciclo celular, apoptose, necrose, promoção e progressão do câncer, em células tumorais de mama (MCF-7), para a identificar os possíveis mecanismos de ação do composto teste. Finalmente, as atividades mutagênica e a genotóxica, através dos ensaios de Ames e do Micronúcleo serão avaliadas. Todos esses ensaios, juntos, deverão fornecer informações cruciais a respeito da atividade biológica da forma racêmica da diOMe-GTN, permitindo comparar esses resultados com os obtidos anteriormente pela GTN a fim de identificar os mecanismos pelos quais essas moléculas atuam. Esse projeto conta com diferentes colaborações como a do Departamento de Química Orgânica do Instituto de Química - Unicamp, do Instituto de Biologia - Unicamp e de outros grupos alocados dentro do CPQBA-Unicamp, além de estar inserido dentro das atividades do projeto temático "Biologia Química: Novos Alvos Moleculares Naturais e Sintéticos contra o Câncer. Estudos Estruturais, Avaliação Biológica e Modo de Ação", Processo FAPESP nº 2009/51602-5, coordenado pelo Dr. Ronaldo A. Pilli.