Análise da interação entre as proteínas LGI-4 e ADAM23 e sua relevância durante o processo metastático

Resumo

Metástase, a disseminação seguida do crescimento de células tumorais em sítios anatômicos descontínuos ao tumor primário, é a maior causa de morte de pacientes com câncer. Ironicamente, sobre a ótica da biologia tumoral, seus mecanismos de ação permanecem dentre os mais obscuros eventos da carcinogênese. Neste projeto, buscamos dar continuidade a uma linha de pesquisa que surgiu há alguns anos em nosso grupo, quando, correlacionamos a hipermetilação da região promotora do gene ADAM23 com a redução de seus níveis de expressão e a caracterizamos, clinicamente, como um marcador independente de pior prognóstico para sobrevida livre de doença metastática e sobrevida global. Nossos estudos funcionais subsequentes demonstraram que ADAM23 atua como uma molécula pleiotrópica, capaz tanto de modular positivamente a proliferação celular e a tumorigênese, como de modular negativamente a capacidade migratória e invasiva celular. Mais recentemente, observamos que os níveis de silenciamento de ADAM23 em tumores primários humanos pode ser heterogêneo e que tal heterogeneidade favorece o crescimento tumoral e o desenvolvimento de metástases, através de uma cooperação específica entre células ADAM23-positivas e ADAM23-negativas de um mesmo tumor. Neste ambiente cooperativo, as células ADAM23-negativas induzem a proliferação das células ADAM23-posítivas adjacentes através da produção de LGI-4 - um conhecido ligante de ADAM23. Nesse projeto propomos compreender os mecanismos acionados pela interação LGI-4/ADAM23, caracterizar seus efeitos fenotípicos em linhagens tumorais de mama e de melanoma, além de buscar desenvolver pequenas moléculas que interfiram especificamente com esta sinalização e, consequentemente, modulem negativamente a proliferação celular. (AU)