Caracterização da dinâmica populacional dos subtipos de monócitos, macrófagos e células dendríticas do baço durante a infecção pelo Plasmodium chabaudi AS.

Resumo

Introdução: A malária é uma doença infecciosa em que os mecanismos imunes que conferem proteção também estão associados com a patologia da infecção. Tanto os aspectos da imunidade inata, quanto da imunidade adaptativa, são elementos importantes para a proteção a infecção. Dentre os elementos e mecanismos da imunidade inata, os monócitos, macrófagos e células dendríticas (DCs) são fundamentais para a geração e desenvolvimento de uma resposta imune a malária. As populações de macrófagos e monócitos esplênicos são altamente heterogêneas, sendo que os macrófagos da polpa vermelha, os monócitos inflamatórios e as DCs são as principais populações envolvidas com a resposta inata à malária. A interação dessas células fagocíticas com eritrócitos infectados (EP) ou produtos do parasita é mediada por receptores de membrana ou citosólicos como os receptores para padrões moleculares associados a patógenos (TLR e NLR) e receptores fagocíticos (FcgRs, receptores para complemento e CD36), o que resulta em ativação celular. A fagocitose de EP através de diferentes receptores/vias pode induzir diferentes perfis de ativação nas populações de macrófagos, assim como, monócitos inflamatórios e residentes estão vinculados respectivamente com a geração ou diferenciação de macrófagos M1 e M2. Além disso, O perfil de ativação dos macrófagos esplênicos pode ser alterado durante a infecção, uma vez que na fase aguda há um predomínio de IFN-³, uma citocina responsável pela indução de um perfil M1 nos macrófagos, enquanto na fase crônica podem ser encontradas células T CD4+ secretoras de IFN-³ e IL-10, que são potencialmente capazes induzir macrófagos reguladores ou M2.Enunciado do Problema: Nesse contexto, ainda não está completamente elucidado a dinâmica das populações de monócitos, macrófagos e DCs durante a infecção pelo P. c. chabaudi AS.Estratégia experimental: Para caracterizar a dinâmica dos subtipos de monócitos, macrófagos e DCs esplênicos, seis estratégias científicas serão utilizadas no modelo experimental de malária pelo P. c. chabaudi AS, são elas: 1) Caracterizar fenotipicamente as populações de macrófagos, DCs e monócitos. 2) Avaliar a capacidade fagocítica de EP opsonizado e não-opsonizado e o perfil de ativação induzido pela fagocitose nas diferentes populações de macrófagos e monócitos. 3) Avaliar o perfil de ativação dos macrófagos esplênicos durante a fase aguda e crônica da infecção. 4) Avaliar o perfil de ativação dos macrófagos de animais infectados pelo P. c. chabaudi AS, tratados com IFN-³ recombinante ou anticorpo anti-IFN-³ e desafiados ou não com P. c. chabaudi AJ. 5) Determinar o perfil de expressão gênica dos subtipos de monócitos Ly6Chigh e Ly6Clow durante a infecção. 6) Analisar a diferenciação dos subtipos de monócitos esplênicos em populações de macrófagos ou DCs. Resultados esperados: Determinar a dinâmica dos subtipos de monócitos, macrófagos e DCs e o perfil de ativação adquirido pelos macrófagos esplênicos no curso da infecção pelo P. c. chabaudi AS.Contribuição esperada para a área: A elucidação desses aspectos tem implicações importantes para o entendimento do balanço entre proteção e patologia mediada pelo sistema imune inato durante a infecção pelo Plasmodium, podendo fornecer estratégias para o desenvolvimento de vacinas ou novos fármacos que auxiliem no controle da malária por meio da modulação da resposta dessas células.Apoios existentes: Esse trabalho é plenamente condizente com os estudos que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa com o apoio da FAPESP (auxílio à pesquisa, bolsas de mestrado e doutorado) e do CNPq (bolsa de produtividade e auxílio Edital Universal).