O PAPEL DA QUINASE IKKbeta NA ANGIOGÊNESE INDUZIDA PELO ONCOGENE K-RAS.

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene K-Ras. Apesar destas mutações estarem ligadas diretamente à oncogênese, diferentes abordagens para inibir a proteína Ras diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas por K-Ras que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade angiogênica tumoral. Desta forma, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos que inibam a angiogênese tumoral induzida pelo oncogene K-Ras no pulmão. Com base no conhecimento de que Ras promove angiogênese tumoral através da indução de interleucina 8 (IL-8), a hipótese deste projeto é que (1) a indução de IL-8 por K-Ras (e seus efeitos pró-angiogênicos) é mediada pela quinase IKK² e (2) que a inibição da quinase IKK², reduzirá a capacidade angiogênica tumoral in vitro e consequentemente o crescimento tumoral in vivo. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que o principal substrato da IKK², o fator de transcrição NF-ºB, é capaz de promover angiogênese e metástase em alguns modelos tumorais, que K-Ras ativa o NF-ºB de forma dependente da IKK², e que a inibição da atividade da IKK² com um inibidor farmacológico em células pulmonares transformadas por K-Ras reduz a expressão de IL-8. A justificativa que rege o projeto de pesquisa aqui proposto é que espera-se elucidar o mecanismo molecular envolvido na via controlada por K-Ras que medeia a indução de IL-8, angiogênese e progressão tumoral. Além disso, esperamos validar novas estratégias para o desenvolvimento de terapias antitumorais.