Estudo do efeito da vitamina D no modelo de fibrose renal e a participação das vias de sinalização da Wnt e do Klotho

Resumo

A fibrogênese renal é um processo dinâmico e envolve a ativação de diversas vias que desencadeiam a ativação e a proliferação de células produtoras de matriz resultando na doença renal crônica. Entre os muitos fatores que regulam o processo fibrótico renal destaca-se o TGF-². Mais recentemente a participação das vias incluindo o Klotho e da Wnt no desenvolvimento da fibrose renal tem sido sugerida.O gene Klotho codifica uma proteína transmembrana que também pode ser encontrada na forma solúvel. Estudos recentes demostraram que o Klotho possui um importante efeito renoprotetor pela sua capacidade de reduzir a expressão do TGF-²1, porém, ainda não é conhecido o mecanismo envolvido. Além disso, Klotho é capaz de inibir a atividade de proteínas da Wnt, outra importante via envolvida na fibrose renal. As proteínas Wnt constituem uma numerosa família de glicoproteínas segregadas que se ligam ao domínio extracelular dos receptores do tipo frizzled. Estudos recentes demonstraram que a via da Wnt está ativada no modelo de nefropatia por obstrução, sendo um dos responsáveis pela gênese da fibrose renal, provavelmente por estimular o aumento na expressão dos componentes de matriz extracelular. A atividade da Wnt pode ser modeulada pelo Klotho, através da interação Wnt-Klotho, resultando na supressão na via da Wnt. Há indícios de que a proteína Wnt pode ser regulada através da sua ligação com a forma secretada do Klotho, porém, ainda é bastante obscuro como a interação entre essas duas vias de sinalização. Assim os efeitos renoprotetores do Klotho parece se relacionar à sua capacidade de interferir em pelo menos duas vias pró-fibróticas, o TGF-² e a Wnt.Além do Klotho, a Vitamina D ativa (Vit D) também tem sido apontada como um agente renoprotetor. Entretanto, este efeito da Vit D é decorrente de sua capacidade de modelar a atividade do SRA e do NF-ºB. A ativação dessas duas vias resulta no estimulo à proliferação celular, inflamação, estresse oxidativo e fibrogênese, que pode envolver a participação do TGF-²1. A inibição do SRA pela Vit D já está bem estabelecida e o mecanismo molecular ocorre através da inibição do gene da renina. Além disso, a vitamina D é capaz de inibir a ação do NF-ºB através da interação do receptor de vitamina D (VDR) com a subunidade p65 da via do NF-ºB.Portanto, esse estudo tem o objetivo de avaliar o envolvimento das vias da Wnt e do Klotho no desenvolvimento da fibrose renal induzida pelo modelo de ablação renal. Bem como, avaliar se o tratamento com Vitamina D resulta em algum efeito renoprotetor através da sua interação com Klotho e Wnt.