Efeitos da imunoterapia com P-MAPA associada à terapia antiangiogênica no tratamento de lesões prostáticas induzidas quimicamente em ratos

Resumo

O baixo grau de eficácia das atuais terapias contra as lesões prostáticas proliferativas pode estar relacionado à modulação dos receptores de hormônios esteroides nos mecanismos de reparo tecidual, angiogênese e espécies reativas de oxigênio (EROs). Em muitos cânceres, a interação dos receptores de hormônios esteroides com as EROS potencializa a lesão primária desencadeando a rápida progressão e aumentando as chances de malignidade das lesões. Ainda, a natureza multifacetada do processo de angiogênese em neoplasias malignas sugere que a combinação de fármacos antiangiogênicos com agentes que modulem espécies pró e antioxidantes pode ser mais eficaz do que as terapias envolvendo apenas um único agente. O desenvolvimento de variadas imunoterapias contra o câncer tornou-se uma opção terapêutica valiosa. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos preliminares in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o prostático. Assim, considerando a importância de tratamentos alternativos que reduzam as taxas de recorrência, progressão, bem como seu impacto na evolução clínica dos pacientes com lesões prostáticas proliferativas, os objetivos principais deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos morfológicos, moleculares e bioquímicos da terapia antiangiogênica associada à imunoterapia com P-MAPA no tratamento das lesões prostáticas induzidas quimicamente e também estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas terapias envolvendo fatores indutores e reparadores de lesão celular, receptores de hormônios sexuais esteroides, angiogênese e enzimas antioxidantes. Um total de 40 ratos machos da linhagem Fischer 344 serão utilizados. Para a indução das lesões prostáticas, 20 animais receberão dose diária subcutânea de 100 mg/Kg de Cipionato de Testosterona. Posteriormente, os animais serão anestesiados para inoculação na cápsula do lobo ventral prostático de uma dose de 15 mg/Kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 2 doses. Uma semana após a administração da última dose de MNU, os 20 animais receberão injeções subcutâneas de 5mg/Kg de Cipionato de Testosterona em dias alternados por 120 dias. Os outros 20 animais serão considerados como Grupos Controles. Após o período de 120 dias de indução, todos os animais serão submetidos a exames ultrassonográficos para verificar a existência de lesões prostáticas e posteriormente, subdivididos em oito grupos (5 animais cada): Grupo Controle (Grupo 1): receberá injeções subcutâneas de 5 mL/Kg de solução fisiológica 0,9%, três vezes por semana por 30 dias; Grupo Controle+P-MAPA (Grupo 2): receberá injeções subcutâneas de 5 mg/Kg de P-MAPA, três vezes por semana por 30 dias; Grupo Controle+TNP-470 (Grupo 3): receberá injeções subcutâneas de 15 mg/Kg de TNP-470, três vezes por semana por 30 dias; Grupo Controle+P-MAPA+TNP-470 (Grupo 4): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e TNP-470 de acordo com os mesmos protocolos estabelecidos nos Grupos 2 e 3; Grupo MNU (Lesões Prostáticas - Grupo 5): receberá o mesmo tratamento que o Grupo 1; Grupo MNU+P-MAPA (Grupo 6): receberá o mesmo tratamento que o Grupo 2; Grupo MNU+TNP-470 (Grupo 7): receberá o mesmo tratamento que o Grupo 3; Grupo MNU+P-MAPA+TNP-470 (Grupo 8): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e TNP-470 de acordo com os mesmos protocolos estabelecidos nos Grupos 2, 3, 4, 6 e 7. Após 150 dias de tratamento, amostras do lobo ventral prostático de todos os animais serão coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas, Western Blotting, bioquímicas e toxicológicas. (AU)