Efeito do peptídeo-1 semelhante ao glucagon endógeno sobre a atividade do NHE3 em túbulo proximal renal.

Resumo

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio incretina secretado pelas células L do trato gastrointestinal e liberado imediatamente após a entrada de nutrientes no intestino. Indivíduos obesos e diabéticos tipo II apresentam uma redução na secreção pós-absortiva de GLP-1, fundamentando a utilização da "terapia baseada em incretinas" para o tratamento de pacientes acometidos por diabetes e obesidade. Embora primariamente envolvido na homeostase glicêmica, GLP-1 induz diurese e natriurese quando administrado em doses farmacológicas tanto em humanos como em roedores. Estudos prévios demonstraram que o mecanismo de ação renal do GLP-1, bem como dos agonistas do receptor GLP-1R, envolve o aumento do fluxo plasmático renal e do ritmo de filtração glomerular e a diminuição da reabsorção de sódio dependente da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal renal. Por sua vez, evidências recentes obtidas em nosso laboratório indicam que o bloqueio do receptor GLP-1R pelo antagonista exendin-9 induz um efeito anti-diurético, anti-natriurético e anti-bicarbonatúrico. Estes dados sugerem que o GLP-1 endógeno exerce efeito tônico sobre o manuseio renal de sal e água. GLP-1, pode ser, portanto, um peptídeo que protege o organismo do excesso de sódio ingerido durante as refeições por propiciar o aumento da excreção urinária deste íon. Neste projeto, pretende-se examinar os mecanismos moleculares pelos quais o bloqueio do receptor GLP-1R causa diminuição da diurese e natriurese em ratos. Par tal testaremos a hipótese que o bloqueio da ação do GLP-1 endógeno diminui o fluxo plasmático renal e o ritmo de filtração glomerular em virtude do aumento da resistência do leito vascular renal. Adicionalmente, testaremos a hipótese que antagonismo do receptor GLP-1R, via infusão endovenosa contínua do composto exendin-9, aumenta a atividade do NHE3 em túbulo proximal renal via inibição da via cAMP/PKA e redistribuição deste transportador da base para o corpo das microvilosidades da borda em escova do túbulo proximal renal. O conhecimento adquirido por meio deste estudo poderá fornecer uma maior compreensão dos mecanismos pelos quais indivíduos obesos e/ou diabéticos tipo II desenvolvem hipertensão arterial.