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Estudo do Envolvimento dos Circuitos Glutamatérgicos, Endocanabinoides e Endovaniloides do Córtex Pré-frontal Medial no Modelo de Dor Neuropática: Investigação das Comorbidades Dor Crônica e Pânico

Processo: 12/25167-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 31 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
Pesquisador responsável:Norberto Cysne Coimbra
Beneficiário:Priscila de Medeiros
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Dor neuropática   Córtex pré-frontal   Glutamatos   Pânico

Resumo

Devido à escassez de trabalhos que abordem as bases neuroanatômicas e farmacológicas da dor crônica e da participação de áreas corticais como a do córtex pré-frontal medial (CPFM) e suas regiões pré límbica (PR) e infra límbica (IL) em sua modulação, a proposta do presente trabalho será avaliar o possível envolvimento do PL e IL nas vias descendentes que modulam a dor induzida pela injúria por constrição crônica do nervo isquiático (CCNI) no modelo de dor neuropática (DN). Para isso, será investigada a atividade neuronial do PL, do IL e dos núcleos do sistema endógeno de modulação de dor, tais como substância cinzenta periaquedutal (SCP), núcleo magno da rafe (NMgR) e locus coeruleus (LC), através da detecção da proteína c-Fos, seguido por reações imuno-histoquímicas para a identificação de neurônios positivos para receptores glutamatérgicos NMDA, endocanabinoide CB1 e receptor endovaniloide TRPV1, analisando a atividade neuromolecular no 2º, 7º, 14º e 21º dia após a indução da DN pela CCNI. O teste nociceptivo que será utilizado é o de alodínia mecânica, o von Frey, no qual avaliaremos no 2º, 7º, 14º e 21º dia após a indução da DN pela CCNI. Uma vez determinado o envolvimento do CPFM (PL e IL) na modulação da DN induzida pela CCNI por meio da ativação da proteína c-Fos e da presença de receptores NMDA, CB1 e TRPV1 nas áreas de estudo, o próximo passo será investigar a interação farmacológica entre os sistemas endocanabinoide e glutamatérgico no PL e no IL, através do pré-tratamento com microinjeções de doses crescentes de AM-251 (antagonista seletivo de receptores CB1), seguido pela ativação do sistema glutamatérgico com l-glutamato (agonista glutamatérgico); também será realizado o bloqueio do receptor NMDA através do pré-tratamento com doses crescentes de LY235959 (antagonista seletivo de receptores NMDA), seguida pela ativação do endocanabinoide, através da microinjeção da anandamida (agonista endocanabinoide) no PL ou no IL. A interação entre os sistemas farmacológicos endocanabinoide e endovaniloide no PL e no IL também será investigadas através do pré-tratamento do CPFM com microinjeções em doses crescentes de capsazepina (antagonista TRPV1), seguida pela ativação endocanabinoide através do tratamento do CPFM com anandamida; também será realizado o bloqueio dos receptores CB1 do CPFM, seguida pela ativação endovaniloide através da microinjeção de capsaicina (agonista endovaniloide), avaliando-se a DN. E por fim, a incessante busca por um maior entendimento das reações emocionais evocadas frente a estímulos aversivos traz consigo o interesse científico voltado à busca das bases neuroanatômicas e psicofarmacológicas do comportamento que tem sido associado ao medo e ao pânico. Sendo assim, será investigada a comorbidade entre a DN com pânico em roedores com DN que serão submetidos ao confronto agressivo com serpente constritora após sete dias da CCNI. Para estudar o envolvimento do PL e do IL nessa comorbidade, serão utilizadas as mesmas ferramentas farmacológicas já propostas no presente projeto (visando estudar a interação entre os sistemas farmacológicos de interesse) em um modelo experimental de dor neuropática induzida por constrição crônica do nervo isquiático em ratos Wistar.

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Publicações científicas (14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NEGRINI-FERRARI, SYLMARA ESTHER; MEDEIROS, PRISCILA; MALVESTIO, RAFAEL BRAGHETTO; SILVA, MARIANA DE OLIVEIRA; MEDEIROS, ANA CAROLINA; COIMBRA, NORBERTO CYSNE; MACHADO, HELIO RUBENS; DE FREITAS, RENATO LEONARDO. The primary motor cortex electrical and chemical stimulation attenuates the chronic neuropathic pain by activation of the periaqueductal grey matter: The role of NMDA receptors. Behavioural Brain Research, v. 415, OCT 11 2021. Citações Web of Science: 0.
MALVESTIO, R. B.; MEDEIROS, P.; NEGRINI-FERRARI, S. E.; OLIVEIRA-SILVA, M.; MEDEIROS, A. C.; PADOVAN, C. M.; LUONGO, L.; MAIONE, S.; COIMBRA, N. C.; DE FREITAS, R. L. Cannabidiol in the prelimbic cortex modulates the comorbid condition between the chronic neuropathic pain and depression-like behaviour in rats: The role of medial prefrontal cortex 5-HT1A and CB1 receptors. Brain Research Bulletin, v. 174, p. 323-338, SEP 2021. Citações Web of Science: 1.
MEDEIROS, ANA C.; MEDEIROS, PRISCILA; FREITAS, RENATO L.; SILVA JUNIOR, PEDRO ISMAEL; COIMBRA, NORBERTO C.; DOS SANTOS, WAGNER F. Acanthoscurria gomesiana spider-derived synthetic mygalin in the dorsal raphe nucleus modulates acute and chronic pain. JOURNAL OF BIOCHEMICAL AND MOLECULAR TOXICOLOGY, v. 35, n. 10 AUG 2021. Citações Web of Science: 0.
MEDEIROS, PRISCILA; DOS SANTOS, IEDA REGINA; MATIAS JUNIOR, IVAIR; PALAZZO, ENZA; DA SILVA, JOSE APARECIDO; MACHADO, HELIO RUBENS; FERREIRA, SERGIO HENRIQUE; MAIONE, SABATINO; COIMBRA, NORBERTO CYSNE; DE FREITAS, RENATO LEONARDO. An Adapted Chronic Constriction Injury of the Sciatic Nerve Produces Sensory, Affective, and Cognitive Impairments: A Peripheral Mononeuropathy Model for the Study of Comorbid Neuropsychiatric Disorders Associated with Neuropathic Pain in Rats. PAIN MEDICINE, v. 22, n. 2, p. 338-351, FEB 2021. Citações Web of Science: 0.
MEDEIROS, PRISCILA; OLIVEIRA-SILVA, MARIANA; NEGRINI-FERRARI, SYLMARA ESTHER; MEDEIROS, ANA CAROLINA; ELIAS-FILHO, DAOUD HIBRAIM; COIMBRA, NORBERTO CYSNE; DE FREITAS, RENATO LEONARDO. CB1-cannabinoid-, TRPV1-vanilloid- and NMDA-glutamatergic-receptor-signalling systems interact in the prelimbic cerebral cortex to control neuropathic pain symptoms. Brain Research Bulletin, v. 165, p. 118-128, DEC 2020. Citações Web of Science: 0.
P. MEDEIROS; I.R. DOS SANTOS; A.C. MEDEIROS; J.A. DA SILVA; S.H. FERREIRA; R.L. DE FREITAS; N.C. COIMBRA. Indomethacin attenuates mechanical allodynia during the organization but not the maintenance of the peripheral neuropathic pain induced by nervus ischiadicus chronic constriction injury. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 53, n. 5, p. -, 2020. Citações Web of Science: 0.
CALVO, FABRICIO; ALMADA, RAFAEL CARVALHO; DA SILVA, JULIANA ALMEIDA; MEDEIROS, PRISCILA; SOARES, JR., RAIMUNDO DA SILVA; DE PAIVA, YARA BEZERRA; RONCON, CAMILA MARRONI; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. The Blockade of mu(1)- and kappa-Opioid Receptors in the Inferior Colliculus Decreases the Expression of Panic Attack-Like Behaviours Induced by Chemical Stimulation of the Dorsal Midbrain. NEUROPSYCHOBIOLOGY, v. 78, n. 4, p. 218-228, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.
MEDEIROS, PRISCILA; NEGRINI-FERRARI, SYLMARA ESTHER; PALAZZO, ENZA; MAIONE, SABATINO; FERREIRA, SERGIO HENRIQUE; DE FREITAS, RENATO LEONARDO; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. N-methyl-d-aspartate Receptors in the Prelimbic Cortex are Critical for the Maintenance of Neuropathic Pain. Neurochemical Research, v. 44, n. 9, p. 2068-2080, SEP 2019. Citações Web of Science: 2.
MATIAS JUNIOR, IVAIR; MEDEIROS, PRISCILA; DE FREITA, RENATO LEONARDO; VICENTE-CESAR, HILTON; FERREIRA JUNIOR, JOSE RANIERY; MACHADO, HELIO RUBENS; MENEZES-REIS, RAFAEL. Effective Parameters for Gait Analysis in Experimental Models for Evaluating Peripheral Nerve Injuries in Rats. NEUROSPINE, v. 16, n. 2, p. 305-316, JUN 2019. Citações Web of Science: 1.
CALVO, FABRICIO; ALMADA, RAFAEL CARVALHO; DOS ANJOS-GARCIA, TAYLLON; FALCONI-SOBRINHO, LUIZ LUCIANO; PASCHOALIN-MAURIN, TATIANA; BAZAGLIA-DE-SOUSA, GUILHERME; MEDEIROS, PRISCILA; DA SILVA, JULIANA ALMEIDA; LOBAO-SOARES, BRUNO; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. Panicolytic-like effect of mu(1)-opioid receptor blockade in the inferior colliculus of prey threatened by Crotalus durissus terrificus pit vipers. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 33, n. 5, p. 577-588, MAY 2019. Citações Web of Science: 2.
CALVO, FABRICIO; LOBAO-SOARES, BRUNO; DE FREITAS, RENATO LEONARDO; PASCHOALIN-MAURIN, TATIANA; DOS ANJOS-GARCIA, TAYLLON; MEDEIROS, PRISCILA; DA SILVA, JULIANA ALMEIDA; LOVICK, THELMA ANDERSON; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. The endogenous opioid system modulates defensive behavior evoked by Crotalus durissus terrificus: Panicolytic-like effect of intracollicular non-selective opioid receptors blockade. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 33, n. 1, p. 51-61, JAN 2019. Citações Web of Science: 4.
DE FREITAS, RENATO LEONARDO; MEDEIROS, PRISCILA; KHAN, ASMAT ULLAH; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. mu(1)-Opioid receptors in the dorsomedial and ventrolateral columns of the periaqueductal grey matter are critical for the enhancement of post-ictal antinociception. Synapse, v. 70, n. 12, p. 519-530, DEC 2016. Citações Web of Science: 6.
MEDEIROS, P.; DE FREITAS, R. L.; SILVA, M. O.; COIMBRA, N. C.; MELO-THOMAS, L. CB1 CANNABINOID RECEPTOR-MEDIATED ANANDAMIDE SIGNALING MECHANISMS OF THE INFERIOR COLLICULUS MODULATE THE HALOPERIDOL-INDUCED CATALEPSY. Neuroscience, v. 337, p. 17-26, NOV 19 2016. Citações Web of Science: 3.
DE FREITAS, RENATO LEONARDO; MEDEIROS, PRISCILA; DA SILVA, JULIANA ALMEIDA; DE OLIVEIRA, RITHIELE CRISTINA; DE OLIVEIRA, RICARDO; ULLAH, FARHAD; KHAN, ASMAT ULLAH; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. THE mu(1)-OPIOID RECEPTOR AND 5-HT2A- AND 5HT(2C)-SEROTONERGIC RECEPTORS OF THE LOCUS COERULEUS ARE CRITICAL IN ELABORATING HYPOALGESIA INDUCED BY TONIC AND TONIC-CLONIC SEIZURES. Neuroscience, v. 336, p. 133-145, NOV 12 2016. Citações Web of Science: 4.

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