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Caracterização funcional de genes restritos ao melanoma (RMELs) associados com a progressão do melanoma e a mutação V600E de BRAF

Processo: 12/24056-2
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 06 de março de 2013
Vigência (Término): 05 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Enilza Maria Espreafico
Beneficiário:Cristiano Gonçalves Pereira
Supervisor: Michael A. Davies
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:10/16097-5 - Estudos funcionais e do valor prognóstico de um novo gene associado à progressão do melanoma e à mutação oncogênica de BRAF, BP.DR
Assunto(s):Melanoma
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Braf | melanoma | Melanoma-restricted genes | oncogene | Biologia Celular e Molecular do Cancer

Resumo

O gene HTARmel e RMELs (RMEL1, RMEL2 e RMEL3) foram identificados por análises in silico estudo desenvolvido por nosso grupo de pesquisa, que teve como objetivo agrupar seqüências provenientes exclusivamente de fontes de melanoma. Dados anteriores mostraram que o gene HTARmel está envolvida na progressão de melanoma, e os genes HTARmel e RMELs estão associados com a mutação oncogênica de BRAF (V600E). O knockdown de HTARmel por siRNA reduziu as taxas de proliferação celular e do crescimento sob condições normais e independente de ancoragem, além de promover redução no potencial clonogênico de células de melanoma. Os resultados de ensaios farmacológicos, utilizando inibidores específicos de BRAFV600E, MEK1/2 e PI3K sugerem que o gene HTARmel e RMELs são alvos transcricionais de BRAF oncogênico e dependente da via PI3K. Um dos principais objetivos do presente trabalho é identificar os mecanismos moleculares que regulam a ativação destes genes. O projeto de colaboração com o Dr. Michael Davies no MD Anderson Câncer Center irá fornecer ferramentas de ultima geração que permitirá descrever as vias moleculares que influenciam a ativação dos genes HTARmel e RMELs, investigar alterações em moléculas-chave das vias de MAPK e PI3K reguladas frente a manipulação genética destes genes (por estratégias de silenciamento), analisar o papel destes genes na resistência terapêutica, e também combinar dados de expressão dos genes HTARmel e RMELs a partir de banco de dados de específicos de RNAseq de melanoma, para revelar o papel destes genes como novos marcadores prognósticos ou alvos para o tratamento de melanoma. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CARDOSO, CIBELE; SERAFIM, RODOLFO B.; KAWAKAMI, AKINORI; PEREIRA, CRISTIANO GONCALVES; ROSZIK, JASON; VALENTE, VALERIA; VAZQUEZ, VINICIUS L.; FISHER, DAVID E.; ESPREAFICO, ENILZA M.. The lncRNA RMEL3 protects immortalized cells from serum withdrawal-induced growth arrest and promotes melanoma cell proliferation and tumor growth. PIGMENT CELL & MELANOMA RESEARCH, v. 32, n. 2, p. 303-314, . (18/04017-9, 14/50928-2, 12/24056-2, 13/13465-1, 14/18189-5, 13/08135-2, 10/16097-5)
CHEN, GUO; CHAKRAVARTI, NITIN; AARDALEN, KIMBERLY; LAZAR, ALEXANDER J.; TETZLAFF, MICHAEL T.; WUBBENHORST, BRADLEY; KIM, SANG-BAE; KOPETZ, SCOTT; LEDOUX, ALICIA A.; GOPAL, Y. N. VASHISHT; et al. Molecular Profiling of Patient-Matched Brain and Extracranial Melanoma Metastases Implicates the PI3K Pathway as a Therapeutic Target. Clinical Cancer Research, v. 20, n. 21, p. 5537-5546, . (12/24056-2)
GOEDERT, LUCAS; PEREIRA, CRISTIANO G.; ROSZIK, JASON; PLACA, JESSICA R.; CARDOSO, CIBELE; CHEN, GUO; DENG, WANLENG; YENNU-NANDA, VASHISHT GOPAL; SILVA, JR., WILSON A.; DAVIES, MICHAEL A.; et al. RMEL3, a novel BRAF(V600E)-associated long noncoding RNA, is required for MAPK and PI3K signaling in melanoma. ONCOTARGET, v. 7, n. 24, p. 36711-36718, . (13/08135-2, 12/24056-2, 14/18189-5, 10/16097-5, 14/07726-0)

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