Regulação temporal e transcricional dos inflamassomas no reconhecimento de Legionella pneumophila por macrófagos

Resumo

Legionella pneumophila é uma bactéria Gram-negativa responsável por causar, em humanos, uma severa pneumonia denominada Doença dos Legionários. Inflamassomas são complexos citoplasmáticos multiproteicos que atuam como sensores de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e danos celulares (DAMPs). A restrição da multiplicação de L. pneumophila é dependente do inflamassoma composto por NLRC4/Naip5, o qual reconhece flagelina e culmina em ativação de caspase-1, piroptose e controle da infecção. Adicionalmente, caspase-1 induz a secreção de IL-1² de forma dependente de ASC. Dados recentes produzidos no laboratório demonstram a existência de um inflamassoma dependente de caspase-11, o qual é ativado quando macrófagos pré-tratados com LPS são infectados com L. pneumophila deficiente em flagelina (flaA) levando à ativação e clivagem de caspase-1, de forma dependente de ASC. Recentemente, foi descrito um modelo de ativação de caspase-11 via TLR4/TRIF/IFN tipo I que mostra que a ativação de caspase-11 é regulada transcricionalmente. A ativação desta via foi demonstrada em resposta a diversas bactérias Gram-negativas, no entanto L. pneumophila não induz esse processo, pois seu LPS não ativa o receptor TLR4. Coletivamente, esses dados indicam a existência de pelo menos duas vias ativadas por L. pneumophila que desencadeiam ativação e clivagem de caspase-1. Entretanto, pouco se sabe sobre a ativação temporal dos inflammasomas e a regulação temporal e transcricional dessas plataformas moleculares. Dessa forma, o objetivo desse projeto é investigar a regulação temporal e transcricional dos inflamassomas em resposta à infecção por L. pneumophila. Adicionalmente, será feita uma prospecção de possíveis receptores e vias intracelulares que levam à indução da expressão de caspase-11 em resposta a esse patógeno.