Estudo do mecanismo de dimerização e sinalização do IL7Ra mutante

Resumo

As leucemias linfóides agudas (LLA) estão amplamente associadas a anormalidades cromossômicas e mutações genéticas recorrentes. Em trabalho recente descrevemos a ocorrência de mutações no exon 6 do gene da cadeia alfa do receptor da IL-7 (IL-7Ra), em 9% das LLA de fenótipo T (LLA-T). Na maioria dos casos (80%) as mutações do IL-7Ra resultaram na inserção de uma cisteína na porção justaposta ao domínio transmembrana do receptor. A cisteína 'mutante' contribui para a incomum formação de homodímeros/oligômeros do IL-7Ra, sinalização constitutiva via JAK1/STAT5 e indução de sobrevivência e proliferação celular, típico de mutações oncogênicas. No presente projeto pretende-se detalhar melhor o mecanismo de dimerização e de localização subcelular da sinalização do IL-7R mutante. Para tanto, faremos deleções/inserções pontuais de cisteínas em diferentes regiões do IL-7Ra averiguando formação de dímeros/oligômeros e capacidade de sinalização. Uma vez que os homodímeros/oligômeros podem ser formados já no retículo endoplasmático, investigaremos se ocorre a sinalização/dimerização no Retículo endoplasmático. A melhor compreensão da estrutura e funcionamento, dos IL-7R mutados é importante para definir formas para o seu bloqueio.