Mecanismo de ação da goniotalamina e derivados: uso de sondas fluorescentes e receptores de folato

Resumo

O crescente entendimento da biologia tumoral tem fornecido alvos moleculares para a triagem orientada de quimioterápicos e de agentes quimiopreventivos, geralmente de origem natural ou sintetizados com base em produtos naturais. As principais classes de quimioterápicos disponíveis na terapêutica têm como alvo eventos relacionados ao DNA, porém outros mecanismos estão sendo explorados, como é o caso da piplartina, um alcalóide presente em plantas da espécie Piper, que promove aumento da concentração de espécies reativas de oxigênio (ROS) por inibir a ação da enzima detoxificante glutationa-S-transferase pi1 (GSTP1), mecanismo seletivo para células tumorais. A toxicidade apresentada pela maioria das drogas disponíveis na quimioterapia é um dos maiores desafios para o desenvolvimento de novos compostos, que visam melhores índices terapêuticos e seletividade para as linhagens tumorais, o que justifica a busca por novos agentes quimioterápicos. Uma estratégia é a conjugação de moléculas ativas com ácido fólico, que é reconhecido por receptores de folato seletivamente presentes na membrana de células tumorais, direcionando a droga para a células tumoral. Nosso laboratório vem, há alguns anos, desenvolvendo trabalhos em colaboração para avaliação da atividade biológica, sendo a goniotalamina (GTN) o maior representante desse esforço. Estudos anteriores desenvolvidos por nosso grupo e durante o doutorado da proponente revelam que a GTN apresenta atividade antiproliferativa frente a painel de células tumorais humanas, além de apresentar atividade antitumoral e anti-inflamatória in vivo, com ausência de sinais de toxicidade. A fim de continuar os estudos com a GTN, propõem-se estratégias que facilitarão o estudo do mecanismo de ação, como a conjugação da GTN com sondas fluorescentes e a avaliação do seu potencial genotóxico e mutagênico. Além disso, visando a seletividade para células tumorais, propõe-se a conjugação da GTN com o folato e pteroato, além da produção de híbridos GTN/piplartina. Devido ao potencial anti-inflamatório e antitumoral da GTN, propõe-se sua avaliação em modelo de carcinogênese de bexiga em ratos, com avaliação de mediadores comuns entre o processo inflamatório e o desenvolvimento tumoral. Esse projeto conta com diferentes colaborações no Instituto de Biologia - UNICAMP, CPQBA-UNICAMP e no Fox Chase Cancer Center, Filadélfia-EUA, e insere-se no âmbito do projeto temático "Biologia Química: Novos Alvos Moleculares Naturais e Sintéticos contra o Câncer. Estudos Estruturais, Avaliação Biológica e Modo de Ação", Processo FAPESP nº 2009/51602-5, coordenado pelo Dr. Ronaldo Pilli. (AU)