Efeitos das formulações nanoestruturadas do imunomodulador P-MAPA na progressão do Câncer de Bexiga Urinária Não-músculo Invasivo

Resumo

A baixa eficácia dos tratamentos e as altas taxas de recorrência do câncer de bexiga (CB) podem estar relacionadas aos baixos efeitos dessas terapias sobre os mecanismos de reparo tecidual, EROS e angiogênese. Ainda, os atuais fármacos apresentam baixo tempo de residência e penetração no urotélio, contribuindo para a redução da resposta terapêutica. Atualmente, a terapia mais eficaz para CB é a imunoterapia com BCG (Bacilo Calmette-Guerin) que, entretanto, ocasiona efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave, o que contribui para a interrupção do tratamento além de apresentar um índice de recorrência pós-tratamento, de até 31%. Desta forma, o desenvolvimento de novas moléculas ou o melhoramento de fármacos já existentes que possam aumentar o tempo de residência e penetração de fármacos no urotélio, com conseqüente redução do número de instilações intravesicais, das taxas de recorrência e progressão tumorais e dos efeitos colaterais é muito relevante. Diante deste cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CB. Assim, os objetivos principais deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos histopatológicos e moleculares de formulações nanoestruturadas de P-MAPA com a imunoterapia com BCG no tratamento da progressão do CB induzido em ratos, bem como estabelecer os efeitos dessas estratégias terapêuticas envolvendo fatores indutores e reparadores de lesão celular, EROs e angiogênese. Para isto, inicialmente, os microcristais de P-MAPA serão nanonizados e estabilizados com quitosana, visando aumentar o tempo de residência do P-MAPA e a sua penetração no urotélio, diminuindo, desta forma, o número de instilações e aumentando a eficácia deste imunomodulador. Para a avaliação da atividade antitumoral dos nanocristais de P-MAPA comparada com a imunoterapia com BCG serão utilizadas ratas da linhagem Fischer 344. Esses animais serão submetidos a indução química do CB através da instilação intravesical de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 4 doses. Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão divididos em 4 grupos experimentais, a saber: Controle (Grupo 1): receberá uma dose intravesical de 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas (Reis et al., 2012); MNU (Câncer, Grupo 2): receberá o mesmo tratamento que o Grupo 1;.MNU+BCG (Grupo 3): receberá uma dose intravesical de 106 UFC - 40 mg de BCG (Fundação Ataulpho de Paiva, Rio de Janeiro, Brasil) diluída em 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas (Reis et al., 2012); MNU+P-MAPA-Nano (Grupo 4): receberá uma dose intravesical de 5 mg/kg de P-MAPA (Farmabrasilis, São Paulo, Brasil) nanonizado dissolvida em 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas. Após 16 semanas de tratamento, avaliações histopatológicas e moleculares de todos os grupos serão realizadas. Neste projeto, espera-se a obtenção de uma formulação nanométrica do imunomodulador P-MAPA visando o aumento da sua eficácia, da penetração e do seu tempo de residência no urotélio obtendo, desta forma, uma terapia mais eficaz e com menos efeitos colaterais.(AU)