Ação de agonistas da via Wnt/²-catenina em células T CD4+ murinas

Resumo

As células T CD4+ tem um papel central na imunidade adquirida. A homeostase e a consequente manutenção do número destas células são fundamentais para a competência imunológica, haja vista a profunda imunodeficiência em pacientes com AIDS, que apresentam baixo número de células T CD4+. Além disso, o controle da diferenciação e atividade dos diversos subtipos funcionais de células T CD4+ efetoras (Th1, Th2, Th17, Treg, Tfh) é essencial para manutenção da saúde, e seus desequilíbrios estão associados com diversas doenças. A via canônica Wnt/²-catenina regula várias funções em vertebrados, incluindo a proliferação, sobrevivência, diferenciação e migração celular, além da morfogênese e organogênese. Esta via de sinalização parece ser importante na homeostase e diferenciação de células T CD4+. Dados de nosso grupo indicam que linfócitos T CD4+ naïve humanos apresentam expressão aumentada do gene HIG2. Este fenômeno é ainda mais pronunciado em pacientes infectados com o HIV que se mantêm imunocompetentes e com níveis elevados de células T CD4+ (progressores lentos ou LTNP). Observamos ainda que a proteína HIG2 e os sais de lítio, indutores da via Wnt/²-catenina, são capazes de ativá-la em células T CD4+ naïve humanas, resultando na expressão do próprio HIG2; ademais, o HIG2 é também é capaz de induzir proliferação celular como consequência. O HIG2, portanto é capaz de ativar a Wnt/²-catenina em retroalimentação positiva nas células T CD4+ naïve. Verificamos que, em pacientes infectados pelo HIV, há uma correlação negativa entre a expressão de HIG2 e número de células T CD4+ circulantes. Em conjunto, os resultados sugerem um importante papel do HIG2 e da via Wnt/²-catenina na homeostase de células T CD4+. Esta via também é capaz de influenciar a diferenciação de células T em tecidos linfóides periféricos. Em modelos com animais geneticamente modificados, verificou-se que intermediários e fatores de transcrição desta via podem influenciar positiva ou negativamente a polarização das células T CD4+. O uso de agonistas farmacológicos da via Wnt/²-catenina, como os sais de lítio tem sido pouco explorado como moduladores da função de células T CD4+. Neste projeto, avaliaremos dois diferentes parâmetros em camundongos C57BL/6. Primeiramente, verificaremos o efeito do tratamento com sais de lítio in vivo e in vitro na ativação da via Wnt/²-catenina e na proliferação homeostática periférica de células T CD4+. Em segundo lugar, avaliaremos o efeito deste tratamento sobre subpopulações funcionais de células T CD4+, através da quantificação dos diversos tipos celulares e das diferentes citocinas produzidas por cada subpopulação, em diversos tecidos linfóides. Desta forma, objetivamos esclarecer em maior detalhe o papel da via da Wnt/²-catenina na fisiologia de células T CD4+. Ademais, poderemos avaliar o papel imunomodulador dos sais de lítio, liberados para uso clínico há décadas, com possíveis implicações terapêuticas. (AU)