Formação de agregados de PrPC induzida por metabólitos de dopamina e ativação da resposta adaptativa a proteínas mal enoveladas

Resumo

A Proteína Prion Celular (PrPC) desempenha diversas funções importantes para a sobrevivência e a manutenção de células, porém, se por ventura sofrer uma alteração em sua conformação, torna-se susceptíveis de formar agregados protéicos que é uma das características de doenças neurodegenerativas. Considerando que a maioria das doenças neurodegenerativas ocorre de forma esporádica, investigar as causas que podem levar a formação de agregados protéicos é uma etapa fundamental para o desenvolvimento de métodos terapêuticos. Os metabólitos oxidantes têm sido apontados como uma das causas que favorecem a formação de agregados protéicos. Como exemplo, temos a dopamina que quando oxida, gera espécies reativas de oxigênio (ERO), capaz de induzir modificações em proteínas. A formação de agregados de alfa-sinucleína induzida pelos metabólitos de dopamina está intimamente relacionada ao desenvolvimento da doença de Parkinson. O fato de PrPC ser altamente expressa em neurônios e possuir um domínio de estrutura flexível e rico em aminoácidos com maior potencial de oxidação indica que PrPC pode reagir preferencialmente com as ERO. De acordo com os dados da literatura, este processo pode ser considerado como mecanismo de defesa contra estresse oxidativo, uma vez que PrPC é conhecida também como uma proteína anti-oxidante. Porém, este mecanismo pode gerar agregados de PrPC como subprodutos e desencadear uma resposta adaptativa a proteínas mal enoveladas (UPR). Este projeto visa investigar como a alteração do metabolismo de dopamina induzido por metanfetamina influencia a formação de agregados de PrPC e a conseqüente ativação da UPR. Os dados gerados neste projeto podem ajudar a estabelecer um mecanismo de patogênese comum entre as doenças neurodegenerativas, respostas celulares frente a essas alterações e um novo método de tratamento destas doenças.(AU)