Estudo Comparativo dos Efeitos do Imunomodulador P-MAPA Encapsulado em Nanopartículas Poliméricas Mucoadesivas versus Imunoterapia com BCG na Progressão do Câncer de Bexiga Urinária Não-Músculo Invasivo

Resumo

A baixa eficácia dos tratamentos e as altas taxas de recorrência do câncer de bexiga (CB) podem estar relacionadas aos baixos efeitos dessas terapias sobre os mecanismos de reparo tecidual, EROS e angiogênese. Ainda, os atuais fármacos apresentam baixo tempo de residência e penetração no urotélio, contribuindo para a redução da resposta terapêutica. Atualmente, a terapia mais eficaz para o Câncer de Bexiga Urinária Não-Músculo Invasivo (CBNMI) é a imunoterapia com BCG (Bacilo Calmette-Guerin) que, entretanto, ocasiona efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave, o que contribui para a interrupção do tratamento além de apresentar um índice de recorrência pós-tratamento, de até 31%. Desta forma, o desenvolvimento de novas moléculas ou o melhoramento de fármacos já existentes que possam aumentar o tempo de residência e penetração de fármacos no urotélio assim como prolongar a sua liberação, com conseqüente redução do número de instilações intravesicais, das taxas de recorrência e progressão tumorais e dos efeitos colaterais é muito relevante. Diante deste cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Assim, os objetivos principais deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos histopatológicos e moleculares do imunomodulador P-MAPA, encapsulado em nanopartículas poliméricas recobertas com quitosana, com a imunoterapia com BCG no tratamento da progressão do CBNMI induzido em ratos. Além disso, objetiva-se estabelecer os efeitos dessas estratégias terapêuticas envolvendo fatores indutores e reparadores de lesão celular, EROs e angiogênese. Para isto, inicialmente, o P-MAPA será encapsulado em nanopartículas poliméricas utilizando o polímero policaprolactona (PCL) recoberto com quitosana, visando aumentar o tempo de residência do P-MAPA e a sua penetração no urotélio assim como prolongar a liberação deste fármaco na bexiga urinária, diminuindo, desta forma, o número de instilações e aumentando a eficácia deste imunomodulador. As partículas com e sem P-MAPA serão caracterizados quanto a morfologia por técnicas microscópicas, diâmetro e carga superficial por espalhamento dinâmico de luz e eficiência de encapsulação por espectroscopia de emissão de plasma (ICP). Para a avaliação da atividade antitumoral do P-MAPA encapsulado comparada com a imunoterapia com BCG serão utilizadas ratas da linhagem Fischer 344. Esses animais serão submetidos a indução química do CBNMI através da instilação intravesical de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 4 doses. Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão divididos em 8 grupos experimentais, a saber: 2 grupos controles para CB (1 Positivo - Grupo 1 e 1 Negativo - Grupo 2); 4 grupos que serão tratados durante 6 semanas consecutivas com BCG (40 mg, Grupo 3), P-MAPA (5 mg/Kg, Grupo 4), P-MAPA encapsulado (5 mg/Kg, Grupo 5) e Partícula Vazia (somente nanopartículas poliméricas, Grupo 6); 2 grupos que serão tratados com BCG por 3 semanas e após esse período continuado por mais 3 semanas somente com P-MAPA (5 mg/Kg, Grupo 7) e P-MAPA encapsulado (Grupo 8). Após 16 semanas de tratamento, avaliações histopatológicas, moleculares e toxicológicas de todos os grupos serão realizadas. Neste projeto, espera-se a obtenção de uma formulação imunomodulador P-MAPA encapsulado em nanopartículas poliméricas com propriedades mucoadesivas visando o aumento da sua eficácia, da penetração e do seu tempo de residência no urotélio obtendo, desta forma, uma terapia mais eficaz e com menos efeitos colaterais.