O papel de NLRC4 e ASC no reconhecimento e controle da infecção por Leishmania (L.) amazonensis.

Resumo

Leishmaniose é uma doença infecto-parasitária causada por protozoários intracelulares do gênero Leishmania spp. O parasito infecta diversos fagócitos não profissionais e profissionais, incluindo os macrófagos, que são células do sistema imune inato, capazes de reconhecer e eliminar diferentes tipos de patógenos. Os macrófagos expressam diferentes receptores de reconhecimento padrão (PRR), como Receptores Toll-like (TLRs) e Nod-like (NLRs). Esses PRRs reconhecem padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs) e ativam vias de sinalização intracelulares que levam à produção de citocinas e outros mediadores inflamatórios, que facilitam a eliminação de patógenos. NLRs são uma família de receptores intracelulares capazes de reconhecer PAMPs e que se localizam no citoplasma. Dentre eles destacam-se Nod1, Nod2 e os NLRs que participam da formação dos inflamassomas: NLRP1, NLRP3, NLRC4 entre outros. Os Inflamassomas são plataformas moleculares capazes de ativar caspase-1, resultando no processamento e secreção de IL-1² e IL-18, assim como morte celular por piroptose. Os inflamassomas compostos por NLRP3 e NLRP1 dependem da proteína adaptadora ASC para sinalização, enquanto que o inflamassoma de NLRC4 parece independer dessa proteína adaptadora. Vale ressaltar que enquanto diversas publicações ressaltam a importância dos TLR na susceptibilidade e no controle da infecção por Leishmania, o papel dos NLRs no reconhecimento e controle deste parasito ainda é obscuro. Dados preliminares gerados no nosso laboratório sugerem uma participação importante dos receptores NLRP3 e ASC para o controle da infecção por Leishmania em camundongos (dados submetidos para publicação). Adicionalmente, estudos preliminares desenvolvidos no laboratório indicam que a proteína NLRC4 também parece participar desse processo (veja dados preliminares apresentados nesse projeto). Diante disso, o objetivo do presente projeto de pesquisa é analisar a participação e ativação de um inflamassoma composto por NLRC4 durante a infecção por L. amazonensis em macrófagos e in vivo.