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O papel da interação CD40L-CD40 na resposta imune antifúngica mediada por neutrófilos e macrófagos em humanos

Processo: 12/50515-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2012
Vigência (Término): 30 de novembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Antonio Condino Neto
Beneficiário:Otávio Cabral Marques
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Macrófagos   Neutrófilos

Resumo

O número crescente de indivíduos acometidos por infecções fúngicas graves demanda o melhor entendimento de suas bases imunopatológicas e genéticas. Imunodeficiências primárias (IDPs) representam uma oportunidade inestimável para compreendermos in natura os genes e mecanismos da resposta imune envolvidos na relação fungo-hospedeiro em humanos. Pacientes com a IDP por deficiência de CD40 ligante (CD40L) são suscetíveis a infecções fúngicas invasivas, as quais apesar do tratamento por meio da reposição de imunoglobulinas, continuam acometendo esses indivíduos e resultando em morbidade severa e altos índices de mortalidade. Neutrófilos e macrófagos são as células efetoras do sistema imune responsáveis pela atividade fungicida, porém, desde a descoberta da deficiência de CD40L no ano de 1993, a resposta imune mediada por esses fagócitos ainda não foi investigada nesses pacientes. Estudos com células de humanos controles saudáveis e modelos murinos demonstram que a interação CD40L-CD40 exerce importante função reguladora durante a ontogenia e ativação dos fagócitos. Essas células após o reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) pelos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) produzem citocinas, reativos intermediários de oxigênio, acidificam o fagolisossomo, e disparam outros mecanismos essenciais à resposta imune antifúngica. A eficiente ativação dos fagócitos mediada pelos PRRs ocorre por meio da ativação do fator de transcrição NF-κB, a qual depende, pelo menos parcialmente da interação CD40L-CD40. Na ausência desta interação, a ativação do NF-κB e função desses receptores pode ser comprometida. Acreditamos que falhas na função de neutrófilos e macrófagos em pacientes deficientes de CD40L contribuam para a susceptibilidade a infecções fúngicas. Assim, temos por objetivo estudar a resposta imune contra fungos mediada por neutrófilos e macrófagos de pacientes deficientes de CD40L e testar in vitro a ação do IFN-γ e CD40L solúvel (CD40Ls) sobre esses fagócitos. Este projeto pretende contribuir para o avanço do conhecimento sobre a interação CD40L-CD40 na resposta imune antifúngica em humanos, assim como vislumbrar novas aplicações terapêuticas para o IFN-γ e/ou CD40L e no tratamento de infecções fúngicas nesses pacientes. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CABRAL-MARQUES, OTAVIO; FRANCA, TABATA TAKAHASHI; AL-SBIEI, ASHRAF; SCHIMKE, LENA FRIEDERIKE; KHAN, TAJ ALI; FERIOTTI, CLAUDIA; DA COSTA, TANIA ALVES; REIS JUNIOR, OSVALDO; WEBER, CRISTINA WORM; FERREIRA, JANAIRA FERNANDES; TAVARES, FABIOLA SCANCETTI; VALENTE, CLAUDIA; WATANABE DI GESU, REGINA SUMIKO; LQBAL, ASIF; RIEMEKASTEN, GABRIELA; AMARANTE-MENDES, GUSTAVO PESSINI; MARZAGIO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; COSTA-CARVALHO, BEATRIZ TAVARES; SOEIRO PEREIRA, PAULO VITOR; FERNANDEZ-CABEZUDO, MARIA J.; GARCIA CALICH, VERA LUCIA; NOTARANGELO, LUIGI D.; TORGERSON, TROY R.; AL-RAMADI, BASEL K.; OCHS, HANS D.; CONDINO-NETO, ANTONIO. CD40 ligand deficiency causes functional defects of peripheral neutrophils that are improved by exogenous IFN-gamma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 142, n. 5, p. 1571+, NOV 2018. Citações Web of Science: 5.
CABRAL-MARQUES, OTAVIO; RAMOS, RODRIGO NALIO; SCHIMKE, LENA F.; KHAN, TAJ ALI; AMARAL, EDUARDO PINHEIRO; BARBOSA BOMFIM, CAIO CESAR; REIS JUNIOR, OSVALDO; FRANCA, TABATA TAKAHASHI; ARSLANIAN, CHRISTINA; CAROLA CORREIA LIMA, JOANNA DARCK; WEBER, CRISTINA WORM; FERREIRA, JANAIRA FERNANDES; TAVARES, FABIOLA SCANCETTI; SUN, JING; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA; SEELAENDER, MARILIA; GARCIA CALICH, VERA LUCIA; MARZAGAO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; COSTA-CARVALHO, BEATRIZ TAVARES; RIEMEKASTEN, GABRIELA; SEMINARIO, GISELA; BEZRODNIK, LILIANA; NOTARANGELO, LUIGI; TORGERSON, TROY R.; OCHS, HANS D.; CONDINO-NETO, ANTONIO. Human CD40 ligand deficiency dysregulates the macrophage transcriptome causing functional defects that are improved by exogenous IFN-gamma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 139, n. 3, p. 900+, MAR 2017. Citações Web of Science: 15.
CABRAL-MARQUES, OTAVIO; KLAVER, STEFANIE; SCHIMKE, LENA F.; ASCENDINO, EVELYN H.; ALI KHAN, TAJ; SOEIRO PEREIRA, PAULO VITOR; FALCAI, ANGELA; VARGAS-HERNANDEZ, ALEXANDER; SANTOS-ARGUMEDO, LEOPOLDO; BEZRODNIK, LILIANA; MOREIRA, ILEANA; SEMINARIO, GISELA; DI GIOVANNI, DANIELA; GOMEZ RACCIO, ANDREA; PORRAS, OSCAR; WEBER, CRISTINA WORM; FERREIRA, JANAIRA FERNANDES; TAVARES, FABIOLA SCANCETTI; DE CARVALHO, ELISA; CAVALCANTE VALENTE, CLAUDIA FRANCA; KUNTZE, GISELE; GALICCHIO, MIGUEL; KING, ALEJANDRA; ROSARIO-FILHO, NELSON AUGUSTO; BAPTISTELLAGROTA, MILENA; DOS SANTOS VILELA, MARIA MARLUCE; WATANABE DI GESU, REGINA SUMIKO; LIMA, SIMONE; DE SOUZA MOURA, LEIVA; TALESNIK, EDUARDO; MANSOUR, ELI; ROXO-JUNIOR, PERSIO; CARLOS ALDAVE, JUAN; GOUDOURIS, EKATERINE; PINTO-MARIZ, FERNANDA; BERRON-RUIZ, LAURA; STAINES-BOONE, TAMARA; CORDOVA CALDERON, WILMER O.; DEL CARMEN ZARATE-HERNANDEZ, MARIA; GRUMACH, ANETE S.; SORENSEN, RICARDO; DURANDY, ANNE; TORGERSON, TROY R.; COSTA CARVALHO, BEATRIZ TAVARES; ESPINOSA-ROSALES, FRANCISCO; OCHS, HANS D.; CONDINO-NETO, ANTONIO. First Report of the Hyper-IgM Syndrome Registry of the Latin American Society for Immunodeficiencies: Novel Mutations, Unique Infections, and Outcomes. JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY, v. 34, n. 2, p. 146-156, FEB 2014. Citações Web of Science: 39.

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