Estudo da interação entre receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) e seus ligantes através de métodos de docking molecular

Resumo

Receptores Ativadores da Proliferação de Peroxissomos (PPARs) são fatores de transcrição importantes na regulação do metabolismo da glicose e dos lipídios. Assim como outras proteínas da superfamília dos receptores nucleares, a atividade dos PPARs é regulada pela ligação de ligantes endógenos ou sintéticos, sendo portanto alvos atraentes para o desenvolvimento de fármacos para tratamento de diabetes tipo II e de dislipidemias. Estudos recentes vêm mostrando que os agonistas parciais do PPAR subtipo gama (PPARg) apresentam efeitos anti-diabéticos sem os efeitos colaterais típicos de agonistas totais, como ganho de peso. Também vêm ganhando importância ligantes que são capazes de inibir a fosforilação do PPARg pela enzima Cdk5, uma vez que fosforilação do PPARg aumenta a expressão de genes associados à resistência à insulina e à adipogênesis. Além disso, a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na regulação do PPARg se tornou ainda mais complexa após a descoberta recente de que o PPARg pode acomodar até três ligantes simultaneamente na sua cavidade de ligação.Neste projeto, nós promomos aplicar métodos de docking molecular do estado-da-arte para investigar a interação entre PPARs e seus ligantes. Para isso, nós pretendemos docar diferentes tipos de ligantes aos PPARs e analisar os resultados dos dockings (geometrias de ligação e afinidades) a fim de verificar I) os mecanismos moleculares envolvidos no agonismo total, agonismo parcial, antagonisismo e/ou capacidade de inibir a fosforilação do PPARg; II) a existência de "sub-pockets" dentro cavidade principal de ligação do PPARg, que sejam associados a respostas fisiológicas distintas; e III) os mecanismos moleculares que levam a especificidade de alguns ligantes por subtipos diferentes de PPARs.Este trabalho será realizando utilizando métodos de docking molecular desenvolvidos pelo Prof. Ruben Abagyan, durante um estágio de 6 meses no seu laboratório, na Universidade da Califórnia, San Diego. Além de estender os objetivos descritos no meu projeto de doutorado atual, esta é uma excelente oportunidade de trabalhar e aprender com um dos mais renomados grupos de pesquisa na área de docking molecular. (AU)