Efeitos das imunoterapias intravesicais com bcg e p-mapa sobre os receptores de hormônios sexuais esteróides e espécies reativas de oxigênio: potenciais estratégias terapêuticas para o câncer de bexiga urinária

Resumo

O baixo grau de eficácia das atuais terapias contra o CB, bem como o controle da progressão e malignidade dos tumores no gênero feminino pode estar relacionado à modulação dos receptores AR e ERS nos mecanismos de reparo tecidual e EROS. Em muitos cânceres, a interação dos receptores AR e ERS com as EROS potencializa a lesão primária desencadeando a rápida progressão e aumentando as chances de malignidade dos tumores. O tratamento do CB com Bacilo Calmette-Guerin (BCG) tem efeito comprovado na redução de recidiva e progressão tumoral, embora ocorram efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave. O desenvolvimento de variadas imunoterapias tornou-se uma opção terapêutica valiosa. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos preliminares in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CB. Os objetivos deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos das imunoterapias com BCG e P-MAPA sobre os receptores de hormônios esteroides no tratamento do CB induzido em ratos, bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas imunoterapias envolvendo as vias de reparo celular, EROS e a sinalização desses receptores. Para a indução do câncer de bexiga urinária, 63 animais serão induzidos quimicamente ao câncer através de uma dose de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) dissolvida em 0,3 mL de citrato de sódio (1M pH 6,0) a cada 15 dias (semana 0, 2, 4, 6), totalizando 4 doses. Os outros 7 animais que não receberão MNU serão considerados como Grupo Controle (Grupo 1). Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão submetidos ao exame de cistografia para avaliar a ocorrência de tumor e, posteriormente divididos em 9 grupos (7 animais cada grupo): Grupo MNU (Câncer - Grupo 2): receberá uma dose intravesical de 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+Flutamida (Grupo 3): receberá injeções subcutâneas de 10 mg/Kg de Flutamida diluídos em 10 mL de óleo de amendoim em dias alternados por 6 semanas para o bloqueio dos receptores androgênicos; Grupo MNU+Tamoxifeno (Grupo 4): receberá injeções subcutâneas de 1mg/Kg de tamoxifeno diluídos em 1mL de óleo de amendoim a cada 48h por 6 semanas para o bloqueio dos receptores estrogênicos (ER± e ER²); Grupo MNU+BCG (Grupo 5): receberá uma dose intravesical de 106 UFC - 40 mg de BCG diluída em 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+P-MAPA (Grupo 6): receberá uma dose intravesical de 5 mg/kg de P-MAPA dissolvida em 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+BCG+Flutamida (Grupo 7): receberá tratamento simultâneo com BCG e Flutamida de acordo com os grupos 3 e 5; Grupo MNU+BCG+Tamoxifeno (Grupo 8): receberá tratamento simultâneo com BCG e Tamoxifeno de acordo com os grupos 4 e 5; Grupo MNU+P-MAPA+Flutamida (Grupo 9): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Flutamida de acordo com os grupos 3 e 6; Grupo MNU+P-MAPA+Tamoxifeno (Grupo 10): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Tamoxifeno de acordo com os grupos 4 e 6. Após 16 semanas de tratamento, os animais serão eutanasiados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas, Western Blotting e dosagens hormonais séricas e teciduais.