Reconhecimento de Inibidores e Flexibilidade da Fosfatase Cdc25B

Resumo

As fosfatases Cdc25s participam de pontos de checagem do ciclo celular. Em diversos tipos de tumores ocorre a superexpressão dessas enzimas, podendo levar a uma desregulação do ciclo. Portanto, o estudo de inibidores das Cdc25s pode contribuir para o desenvolvimento de novas terapias anticâncer. Já foram descritos diversos inibidores pouco específicos da Cdc25B, isoforma cujo domínio catalítico teve sua estrutura cristalina determinada por difração de raios-X. Dados computacionais apontam para uma grande flexibilidade na região C-terminal que pode influenciar na ligação de inibidores competitivos. Neste projeto, planeja-se validar e estender estas simulações usando dados estruturais e dinâmicos de ressonância magnética nuclear da proteína. Estes dados serão usadosna construção de novos ensembles conformacionais. Os ensembles serão usados em experimentos computacionais de ancoragem com inibidores e os resultados comparados a dados experimentais dos mesmos complexos Cdc25B+inibidor. Assim, pretende-se verificar a influência da flexibilidade da proteína em solução no reconhecimento molecular. Este projeto pode trazer avanços importantes nas técnicas utilizadas no desenvolvimento de novos ligantes para proteínas flexíveis ou parcialmente desenoveladas.