Prospecção de ligantes para o receptor ativador de proliferação de peroxissomos

Resumo

A pandemia da síndrome metabólica atinge pelo menos 25% da população mundial, sendo caracterizada como um conjunto de patologias de efeitos associados, como diabetes, obesidade, inflamação, aumento de colesterol e hipertensão, o que pode levar a cardiopatias, entre outras doenças. Atualmente, a maioria dos esforços no combate a esta síndrome se reflete em tentativas de controle de receptores nucleares, principalmente TR e PPAR. Porém, a maioria dos fármacos disponíveis no mercado, que utilizam esses receptores como alvos, apresentam efeitos indesejáveis. Neste contexto, a comunidade científica e as indústrias farmacêuticas estão em busca de novos compostos que possam atuar como ligantes destes receptores, modulando-os de forma seletiva, na tentativa de minimizar efeitos deletérios. Os PPARs regulam a transcrição de genes relacionados ao metabolismo de lipídeos, controle de inflamação e produção de insulina. Seus ligantes, ácidos graxos, eicosanóides e prostaglandinas têm sido muito estudados no tratamento de diabetes e dislipidemias, sendo de grande importância para a indústria farmacêutica. Neste contexto, o objetivo deste projeto é o de buscar alguns compostos que possam atuar como agonistas do PPAR. Para tanto, será necessário (I) expressar e purificar a proteína recombinante; (II) selecionar compostos com base na estrutura geral dos ligantes já conhecidos (como roziglitazona, por exemplo), (III) testar os compostos em ensaios de transativação em cultura de células de mamíferos; e (IV) tentativas de cristalização do receptor complexado aos compostos mais promissores. É importante ressaltar que estas são metas com imediato impacto na procura racional de agonistas ou antagonistas de PPAR e se insere dentro de uma perspectiva de promoção do desenvolvimento científico-tecnológico na área de receptores nucleares, com vínculos estreitos aos interesses da indústria farmacêutica, da medicina e do setor produtivo. Pretendemos alcançar alguns compostos líderes para o planejamento racional de fármacos no combate à síndrome metabólica, os quais, atualmente, constituem uma das classes de fármacos mais procurada para a prática médica.(AU)