Mecanismos moleculares da ação anti-hipertensiva dos agentes incretinomiméticos e dos inibidores da dipeptidil peptidase IV

Resumo

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) exerce uma série de ações insulinotrópicas que contribuem para a manutenção da glicemia, constituindo, portanto, um potencial alvo terapêutico para o tratamento do Diabetes Melittus tipo II (DM2). Na tentativa de contornar a limitação do uso terapêutico do GLP-1, as seguintes estratégias foram desenvolvidas: (i) a utilização de incretinomiméticos e (ii) o emprego de inibidores da enzima responsável pela rápida inativação do GLP-1, a dipeptidil peptidase IV (DPPIV). Evidências acumuladas obtidas a partir de estudos em animais de experimentação e em ensaios clínicos indicam que os incretinomiméticos e os inibidores da DPPIV podem também atuar como agentes anti-hipertensivos. Supõe-se que a ação anti-hipertensiva destes agentes seja mediada por meio dos efeitos tubulares proximais renais e/ou vasodilatadores do GLP-1. Contudo, os mecanismos moleculares que medeiam a ação anti-hipertensiva destes agentes em tecido renal e no leito vascular começaram a ser elucidados muito recentemente e merecem, portanto, uma análise mais detalhada. Adicionalmente, sabe-se que a DPPIV pode clivar muitos outros peptídeos além das incretinas. É, no entanto, necessário definir se os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da DPPIV são mediados somente por GLP-1 ou se há outros peptídeos, substratos desta enzima, envolvidos no controle da pressão arterial. Diante do exposto, este projeto tem como objetivos: (1) testar a hipótese que os efeitos anti-hipertensivos dos agentes incretinomiméticos e dos inibidores da DPPIV são, ao menos em parte, mediados por meio da inibição da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal renal, bem como avaliar os mecanismos moleculares que medeiam esta inibição; (2) testar a hipótese que os efeitos anti-hipertensivos dos agentes incretinomiméticos e dos inibidores da DPPIV são, ao menos em parte, promovidos por vasodilatação; (3) testar a hipótese de que os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da DPPIV são mediados pelo GLP-1. O conhecimento obtido por meio deste projeto poderá elucidar com mais clareza os reais benefícios renais e vasculares da promissora terapia baseada em incretinas utilizada atualmente em pacientes de risco para doenças cardiovasculares como indivíduos diabéticos, obesos ou portadores de síndrome metabólica. (AU)