Pesquisa de eventos epigenéticos adicionais em pacientes com a Síndrome de Lynch e portadores de epimutação em MLH1

Resumo

Mutações germinativas nos principais genes de reparo de DNA, MLH1 e MSH2, são a principal causa da síndrome de Lynch, caracterizada por uma predisposição ao desenvolvimento de tumores colorretais com instabilidade de microssatélite, tumores endometriais e outros tumores em idade inferior a 50 anos. Mutações em outros genes de reparo como MSH6 e PMS2, ocorrem mais raramente. No entanto, aproximadamente um terço dos casos com suspeita clínica da síndrome de Lynch não apresentam alterações de sequência nos genes envolvidos. Nos últimos anos a desregulação epigenética constitutiva dos genes MLH1 e MSH2 foi identificada em uma proporção dos casos negativos para mutação. Esse tipo de defeito é caracterizado pela metilação do promotor e consequente silenciamento transcricional monoalélico em tecidos normais, na ausência de mutação na sequência intragênica. Epimutações germinativas em MLH1 conferem um alto risco para o desenvolvimento de tumores relacionados à síndrome de Lynch. No entanto, os pacientes portadores de epimutação apresentam tumores em idade mais jovem e desenvolvem múltiplos tumores primários, incluindo neoplasias que são raras ou atípicas nos portadores de mutações. Através de análise global de metilação buscaremos a identificação de alterações de padrão em genes individuais, DNA repetitivo e desvio de inativação do X em 24 pacientes clinicamente diagnosticados com síndrome de Lynch e portadores de epimutação em MLH1. O principal objetivo deste projeto é determinar se o mecanismo responsável pelo aparecimento das epimutações afeta outros genes concomitantemente ao MLH1, e se estes genes contribuem de alguma maneira para a severidade do fenótipo dos pacientes portadores de epimutações. (AU)