Estudo dos efeitos da deleção dos genes Tor1 e Tel1 sobre o reparo de lesões oxidativas em DNA mitocondrial em leveduras Saccharomyces cerevisiae

Resumo

Em eucariotos a maior parte do ATP celular é formado na mitocôndria, através do processo de fosforilação oxidativa. Entretanto, um efeito secundário do metabolismo aeróbico é que uma percentagem pequena dos elétrons sendo transportados pela cadeia transportadora de elétrons pode reduzir o oxigênio molecular diretamente, gerando Espécies Reativas de Oxigênio (EROs). Essas espécies são altamente reativas, e podem atacar biomoléculas, como lipídeos, proteínas e DNA. O DNA mitocondrial localiza-se muito próximo ao local de formação de EROs, e portanto está mais susceptível a formação de lesões oxidativas, tanto nas bases nitrogenadas quanto na desoxiribose. Essas modificações oxidativas, se não reparadas apropriadamente, podem causar mutações e citotoxicidade, levando a diversos processos patológicos (como câncer) e degenerativos (como envelhecimento). As lesões oxidativas em DNA são reparadas, primariamente, pela via de reparo por excisão de bases (BER), que consiste em 5 reações sequenciais, catalisadas por 4 enzimas já caracterizadas tanto em núcleo quanto em mitocôndrias. Por outro lado, ainda não está claro como a via BER é modulada em mitocôndrias, e se a eficiência dessa via é dependente do estado metabólico da célula. Esse projeto pretende investigar o papel de duas proteínas, Tor1 e Tel1, na modulação do reparo de lesões oxidativas em mtDNA, usando a levedura Saccharomyces cerevisiae como modelo biológico. A proteína Tel1 é um homologo da proteína ATM, de mamíferos, que desempenha um papel importante na resposta celular a lesões no DNA; enquanto que a proteína Tor1 controla o metabolismo energético celular em resposta a disponibilidade de nutrientes. Os resultados obtido nesse projeto ajudaram na melhor caracterização das vias moleculares de reparo de danos oxidativos ao DNA em mitocôndrias e no melhor entendimento de como essas vias são reguladas pelo estado bioenergético das células.(AU)