Disgenesias tiroidianas: análise molecular e estudo funcional de mutações em genes candidatos a partir do sequenciamento de última geração numa coorte de 268 casos

Resumo

O Hipotiroidismo Congênito (HC) é a uma das doenças mais comuns do sistema endócrino entre os recém-nascidos. Sua incidência mundial é de 1 em cada 3000 a 4000 nascimentos [1]. O HC é causado, principalmente, por malformações embriológicas da glândula tiroide, coletivamente conhecidas como Disgenesias Tiroidianas (DTs). Acredita-se que as DTs são originadas a partir de alterações de especificação, proliferação e sobrevivência das células tiroidianas precursoras e da capacidade de migração em um padrão espaço-temporal distinto. Sabe-se que a embriogênese tiroidiana é controlada por diversos fatores de transcrição, entre os quais Nkx2-1 (ou TTF-1), Foxe1 (ou TTF-2), Pax8 e Hhex. Em projeto anterior estudamos a possibilidade de que mutações nesses genes relacionados à embriogênese (Nkx2-1, Pax8, Foxe1, NKx2-5, além do receptor do TSH, TSHr), pudessem causar HC numa coorte de crianças provenientes do Programa de rastreamento do hipotiroidismo congênito do estado do Paraná, portadoras de hipoplasia e hemiagenesia (FAPESP 2006/54950-6). Demonstramos que a prevalência de HC é de 1:4795 e que a ectopia tiroidiana é a causa mais frequente (37%) de HC permanente, seguida de disormonogênese (28%), agenesia (24%), hipoplasia (10%) e hemiagenesia (1%). Na análise molecular identificamos mutações já descritas nos genes PAX8 e TSH-r, assim como novas mutações no gene NKX2.5 [57]. Desde este estudo, descreveram-se novos genes relacionados ao desenvolvimento da tiroide, parte desses já estudado em modelos animais, e relacionados a possível patogênese das DTs, como HAND2, ISL1, TBX1, HOXA3, HOXB3, HOXD3, EYA1 e HHEX. Assim, o objetivo deste projeto é ampliar o painel de genes candidatos responsáveis pelas DTs na mesma coorte de crianças, acrescidas de novos casos provenientes dos Ambulatórios de Tiroide (Endocrinologia de Adultos e Pediatria) da EPM/UNIFESP, portadoras de hipoplasia e hemiagenesia. Para tanto, realizaremos o rastreamento de mutações e o estudo funcional das mesmas (quando mutações estiverem presentes) nesses genes, inicialmente como continuidade ao estudo funcional das mutações já encontradas no fator de transcrição NKX2.5. Numa segunda etapa investiremos no sequenciamento do exoma completo em busca de novas mutações em outros genes não inicialmente apontados em modelos animais. (AU)