Polimorfismos MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr e EXO1 P757L e EXO1 K589E, de Reparo de DNA por Emparelhamento Errôneo, na Farmacogenética da Cisplatina Associada à Radioterapia em Portadores de Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço

Resumo

O carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) é um grave problema de saúde mundial. A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia é administrada como tratamento neoadjuvante, adjuvante, definitivo ou paliativo aos portadores da doença. Já é bem conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo, o que parece ser explicado, pelo menos em parte, pela variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo é verificar se as habilidades herdadas ao reparo de lesões do DNA, mediadas pelas enzimas MLH1, MSH2, MSH3 e EXO1, alteram os efeitos terapêuticos e colaterais do tratamento de pacientes com CCECP. Serão avaliados, de forma prospectiva, 100 pacientes com CCECP dos ambulatórios de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, que receberão CDDP (80-100 mg/m2/dose; D1, D22 e D43) e radioterapia (7.000 cGy; 35 sessões) como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os pacientes receberão terapêutica de suporte padronizada com hidratação, antieméticos, analgésicos, laxantes e antidiarreicos. Os efeitos colaterais ao tratamento serão avaliados e graduados (graus 1 a 4) por meio de questionário específico e exame físico, de acordo com os critérios do National Cancer Institute (NCI). As toxicidades renal e auditiva serão avaliadas por meio de creatinina sérica, da taxa de filtração glomerular com ácido etilenodiaminotetracético marcado com cromo-51 (EDTA-51Cr) e de testes de acuidade acústica, respectivamente, antes e após o tratamento. Os genótipos dos polimorfismos MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, EXO1 P757L e EXO1 K589E serão analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática em amostras de DNA extraídas de sangue periférico. Já os genótipos do polimorfismo MSH3 Ala1045Thr serão avaliados por PCR em tempo real. As dosagens urinárias da CDDP serão realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) após cada dose do quimioterápico. A taxa de resposta ao tratamento será avaliada por meio do exame físico, da nasofibrolaringoscopia direta (quando apropriado), da tomografia computadorizada do pescoço e do tórax (quando apropriado), de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). As diferenças entre grupos serão calculadas pelo teste exato de Fisher ou qui-quadrado. Acreditamos que os resultados deste estudo poderão contribuir para estratificar grupos de indivíduos que mereçam receber doses distintas de CDDP no tratamento do CCECP.