Avaliação da relação entre os processos de angiogênese e linfangiogênese tumorais e o carcinoma medular de tiroide

Resumo

O gene RET é um oncogene localizado no cromossomo 10q11.2 e codifica um receptor transmembrana com atividade tirosino-quinase ligado às vias de sinalização envolvendo crescimento, migração e diferenciação celular. Mutações ativadoras em RET em linhagens de células germinativas estão associadas à síndrome hereditária autossômica dominante denominada neoplasia endócrina múltipla tipo 2, que apresenta o carcinoma medular de tiroide (MTC) como componente principal. O MTC produz metastáses tanto por via hematogênica quanto linfática. Estes processos devem-se aos fenômenos biológicos de angiogênese e linfangiogênese, respectivamente. Embora saibamos que o principal mediador envolvido é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que, quando se liga ao seu receptor (VEGFR), desencadeia a proliferação de células endoteliais, pouco se conhece do envolvimento destes genes e de mecanismos associados ao processo de metástase do MTC.Interessante, o rearranjo envolvendo o gene RET (RET/PTC), presente nos carcinomas papiliferos da tiroide, modula a expressão de diversos genes que podem estar associados aos processos de crescimento tumoral e angiogênese, dentre eles CXCL12 e de seu receptor CXCR4. Sabe-se que macrófagos associados a tumores (TAM) sofrem quimiotaxia por CXCL12 e VEGF, e podem favorecer a angiogênese e a metástase tumoral. Assim sendo, propomos verificar se a mutação p.G533C no gene RET associada à gênese do MTC hereditário modula a expressão das diferentes isoformas de VEGF e VEGFR e outros mediadores envolvidos nos processos de angiogênese e linfangiogênese na progressão tumoral. Além disso, prevê a avaliação do papel do infiltrado inflamatório mononuclear (macrófagos) na progressão tumoral por meio do desenvolvimento de um modelo de cocultura. Acreditamos que este projeto também poderá identificar novos genes modulados por estas mutações associados à evolução da doença, bem como de outros possíveis alvos terapêuticos para o tratamento do MTC.