O papel dos receptores nucleares na especificação atrial

Resumo

O coração vertebrado se desenvolve inicialmente como um tubo cardíaco que sofre processos de padronização espacial e molecular ao longo do seu eixo ântero-posterior (AP) para formar as regiões onde se originarão as futuras câmaras cardíacas. Estes processos de padronização resultam no aparecimento de câmaras de influxo como o átrio e o seio venoso na região posterior do coração, e câmaras de efluxo como os ventrículos e trato de saída na região anterior. O estabelecimento do eixo AP com a topologia apropriada é essencial para que o coração se articule eficientemente com a circulação, de modo que as câmaras de influxo recebam sangue venoso e as câmaras de efluxo, ou ventrículos, despejem o seu débito na aorta através do trato de saída.Múltiplas moléculas sinalizadoras podem estar envolvidas na padronização AP cardíaca e o ácido retinóico (AR) é um excelente candidato para esta padronização. O AR é uma molécula essencial para o crescimento e desenvolvimento. Durante o desenvolvimento embrionário precoce a sinalização via AR está muito freqüentemente ligada ao estabelecimento de um caráter posterior às estruturas onde ela é ativada.O processo de elaboração das identidades de câmaras posteriores pelo AR pode ser seguido convenientemente através da expressão de marcadores moleculares. Há alguns anos descrevemos um excelente marcador deste processo, o gene para a cadeia pesada de miosina lenta, SMyHC3 de codorna (Coturnix japonica). Na região 5' do promotor deste gene, foi identificado uma região de 160pb, entre -840 e -680pb, denominada domínio atrial regulatório 1 (ARD1) que funciona como um enhancer atrial-específico em cultura de cardiomiócitos e também em embriões. O objetivo principal deste projeto é identificar os fatores de transcrição que regulam o promotor do gene SMyHC3. O processo de padronização cardíaca, além de ser regulado pelo AR, também parece ser regulado por genes como, por exemplo, o receptor nuclear órfão COUP-TFII, que controla processos biológicos, como angiogênese, desenvolvimento cardíaco e neural. De acordo com estudos anteriores realizados por nosso grupo, a hipótese que norteia este projeto é a de que o AR age indiretamente, via COUPTF-II, para ativar a especificação atrial e, por conseqüência, ativar o promotor de SMyHC3. (AU)