Avaliação do impacto do diabetes tipo 1 sobre a resposividade dos tecidos uterinos à estimulação por estrógeno

Resumo

O Laboratório de Biologia da Reprodução & Matriz Extracelular tem se dedicado, desde sua criação em 1981, a investigar as adaptações celulares e moleculares da matriz extracelular (MEC) que ocorrem no ambiente uterino durante o ciclo reprodutivo e o início da gestação, visando a identificar e compreender os requisitos necessários para a implantação e o desenvolvimento embrionário. Nossos estudos mostraram que o estabelecimento da interação materno-fetal requer intensa remodelação da MEC uterina (Revisão em: Abrahamsohn e Zorn, 1993; Abrahamsohm et al., 2002) e que essa é finamente regulada pelos hormônios ovarianos (Salgado et al., 2009; Salgado et al., 2011 (FAPESP: 10/52543-0 - Auxílio Pesquisa)). Durante meu projeto de doutorado (FAPESP: 04/14442-6 - DD), nosso grupo estabeleceu um novo modelo de diabetes tipo 1 em camundongos, especificamente delineado para o estudo dos efeitos dessa doença sobre os processos reprodutivos e deu início a nova vertente de pesquisa no laboratório (FAPESP: Processo: 07/55277-6 - Auxílio Pesquisa). Por meio do modelo, demonstramos que o diabetes promove importantes alterações estruturais e moleculares, em particular na MEC, e na proliferação celular do ambiente uterino durante a gestação, com potencialidade para comprometer a implantação, o desenvolvimento embrionário e o trabalho de parto (Favaro et al., 2010; Favaro et al., submetido). De posse dessas descobertas, a hipótese para o presente estudo é que as alterações promovidas pelo diabetes no ambiente uterino comprometem a responsividade dos tecidos uterinos à estimulação hormonal. Para testarmos essa hipótese, integraremos as duas principais linhas de pesquisa em desenvolvimento no nosso laboratório por meio das seguintes abordagens: i) submeteremos o nosso modelo de diabetes tipo 1 à ovarectomia e reposição hormonal; ii) investigaremos a responsividade dos tecidos uterinos à estimulação pelo E2 e, iii) em se comprovando nossa hipótese, investigaremos os mecanismos moleculares envolvidos. Para isso, serão analisados: i) os níveis das isoformas dos receptores de estrógeno (ER do inglês estrogen receptor), ER± e ER²; ii) a remodelação da MEC, por meio da expressão de seus componentes e da atividade de metaloproteinases de matriz (MMPs do inglês matrix metalloproteinases); iii) a proliferação celular dos tecidos uterinos associada à expressão de genes que controlam o ciclo celular.