Dinâmica Molecular do Receptor Ativador da Proliferação de Peroxissomo: Associação com Ligantes e Proteínas Corregulatórias

Resumo

O receptor ativador da proliferação de peroxissomos gama ou PPAR gama (Peroxisome Proliferator Activated Receptors gamma) é um importante receptor nuclear, associado à sensibilização do organismo para a insulina, regulação dos níveis de glicose plasmática e captação/armazenamento de lipídeos em órgãos periféricos. Sendo assim, o PPAR gama consiste em um alvo molecular para o desenvolvimento de novos fármacos no tratamento para diabetes tipo 2. Dentre os ligantes desse receptor, os agonistas totais, apesar de diminuírem a resistência à insulina, causam efeitos adversos indesejáveis como: ganho de peso, edema e insuficiência cardíaca congestiva. Por isso, uma grande atenção está voltada aos chamados agonistas parciais - ligantes que retêm os efeitos terapêuticos de sensibilização à insulina, sem apresentar os efeitos colaterais típicos de agonistas totais. Estudos recentes mostram que características estruturais do receptor são importantes na ativação ligante-específica. Um desses fatores auxiliares da ativação do PPAR gama está relacionado à fosforilação de uma serina do receptor, mediada por uma proteína quinase, a Cdk5. Esse é um assunto bastante promissor atualmente, já que permite integrar a interação do PPAR gama com outra proteína, a Cdk5, possibilitando uma visão mais global do sistema. Nossos principais objetivos neste projeto visam compreender os mecanismos moleculares envolvidos na reação de fosforilação da S245 desta proteína por Cdk5 e entender como diferentes ligantes podem inibir mais (ou menos) efetivamente a fosforilação desse resíduo. Para isso, utilizaremos simulações de dinâmica molecular e simulações híbridas quântico-clássica (QM/MM, Quantum Mechanics-Molecular Mechanics).