Interações proteína prion e seus ligantes sti1 e laminina: possíveis implicações na doença de alzheimer

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é uma demência progressiva que tem como principais características a disfunção sináptica e a neurodegeneração em áreas específicas do cérebro, que levam a um quadro grave de perda de memória, inabilidade de formação de novas memórias e ao dano de outras habilidades cognitivas. Uma das principais características neuropatológicas é a formação de placas amilóides extracelulares, que contêm principalmente o peptídeo beta-amilóide (A²). Os oligômeros de Abeta (A²O) são ligantes patogênicos de sinapses, que afetam processos relacionados com a plasticidade sináptica e a formação de memória e inibem a potenciação de longa duração. Um grande número de semelhanças neuropatológicas e genéticas entre DA e doenças por prions já foram descritos na literatura. A proteína prion (PrPC) é uma glicoproteína ancorada na membrana plasmática e se liga a proteínas de matriz extracelular como vitronectina e laminina, induzindo crescimento axonal, adesão neuronal e neuritogênese. Além disso, PrPC interage com STI1 (Stress Inducible Protein 1) induzindo neuroproteção e neuritogênese e também modulando a formação de memória. Recentemente, foi descrito que PrPC é um receptor para A²O, porém, a funcionalidade e os mecanismos envolvidos nesta interação ainda não foram elucidados. Este projeto tem como principais objetivos verificar o possível efeito neuroprotetor de STI1 e de laminina contra a toxicidade mediada por A²O, e a participação de PrPC neste processo. Estes objetivos serão abordados através da análise dos níveis de proteínas sinápticas e síntese total de proteínas em culturas neuronais. Pretendemos também identificar complexos multiproteicos associados à PrPC após o tratamento com A²O, identificando proteínas ligantes comuns a ambos. Adicionalmente, o perfil comportamental de animais transgênicos, modelos de DA, tratados com STI1 e laminina será analisado. A utilização de ligantes de PrPC como STI1 e Laminina como ferramentas para interferir nos efeitos tóxicos provocados pelos A²O são importantes instrumentos no estudo da patologia da DA e como nova possibilidade terapêutica.