Efeitos da angiotensina e da inibição da enzima conversora da angiotensina sobre os fluxos renal e hepático, função orgânica e buffer arterial de fluxo hepático, em animais sépticos e sadios

Resumo

A mortalidade por sepse persiste inaceitavelmente alta e sua tendência ainda é de aumento ao longo do tempo. O sistema renina-angiotensina (SRA) é de fundamental importância na homeostase cardiovascular e, atualmente, diversas ações, muito além do controle pressórico, são reconhecidas. Efeitos pró-inflamatórios, pró-coagulantes e até possível envolvimento na disfunção endotelial e falências orgânicas já foram relacionados a essa substância. Além disso, possíveis efeitos deletérios sobre o fluxo hepático, além da função renal e cardíaca, diminuíram o interesse sobre seu possível uso como agente vasopressor na sepse. Disfunção mitocondrial vem sendo considerada como uma das possíveis causas para a progressão da sepse, independente do tratamento. Nos últimos anos, um número crescente de publicações vem relatando possíveis interações entre angiotensina e função mitocondrial, tendo sido demonstrada, inclusive, a existência de um SRAA próprio e independente dentro dessa organela. Os dados clássicos sobre efeitos negativos da noradrenalina na sepse; subanálises atuais sugerindo impacto negativo em mortalidade com doses elevadas; por outro lado a evidência experimental recente de benefício da angiotensina sobre função renal (apesar de redução do fluxo sanguíneo local), além da experiência do grupo da Universidade de Berna em experimentos sobre efeitos benéficos da angiotensina II sobre função mitocondrial em sepse experimental, justificam novas pesquisas para o esclarecimento definitivo da possibilidade ou não de benefício da Angiotensina como agente vasopressor na sepse. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: a) Fase 1: estudar o impacto de doses progressivas de Angiotensina II e Enalapril, sobre: fluxos regionais, metabolismo regional e função mitocondrial, em suínos saudáveis. b) Fase 2: em animais sépticos, tratados conforme as recomendações internacionais da SSC, comparar os efeitos da Noradrenalina, Angiotensina e Noradrenalina + Enalapril sobre: fluxos regionais, metabolismo regional, função mitocondrial e mortalidade. MÉTODOS: a) * Fase 1: 14 suínos saudáveis, 35 - 40 Kg, randomizados para receber Enalapril ou Angiotensina II em doses crescentes; * fase II: 24 suínos após indução de sepse abdominal (peritonite), 35 - 40 kg, randomizados para 3 grupos: noradrenalina, noradrenalina + enalapril ou angiotensina II, durante 48h de tratamento. b) Aprovação pelo comitê de ética do cantão de Berna e experimentos a serem realizados na "Experimental Surgical Unit", do Inselspital / Bern Universität. c) Anestesia geral (Propofol / Fentanil), ampla monitorização, fluxos por Doppler (portal, artéria hepática, renal, femoral e carotídeo), metabolismo regional (O2, CO2, lactato e glicose, hepáticos, renais, cardíacos e renais), função mitocondrial (quantificação respiração mitocondrial e ATP tecidual), além de dosagens de Angiotensina sérica e mensuração da atividade da ECA. FINANCIAMENTO: Custos do experimento totalmente cobertos pela Universidade de Berna, além de bolsa parcial para o pesquisador Adriano José Pereira, no valor líquido aproximado de SFr 4'500.00. Bolsa complementar solicitada à FAPESP. PERSPECTIVAS: Pretende-se que a experiência do grupo da Universidade de Berna no estudo da função mitocondrial na sepse e sobre os possíveis efeitos deletérios dos vasopressores convencionais na sepse aliada à experiência do pesquisador solicitante no estudo do metabolismo e fluxos regionais na sepse e em outros modelos de hipóxia tecidual, permita a obtenção de resposta definitiva sobre o real balanço dos efeitos da Angiotensina na sepse. Caso os efeitos renais sejam confirmados, o prejuízo no fluxo hepático portal seja compensado pelo buffer arterial e outros impactos sobre funções orgânicas principais sejam desprezíveis, essa droga merecerá ser testada em um ensaio clínico em seres humanos. (AU)