Indução tumoral ovariana e influência da melatonina sobre o processo inflamatório via sinalização mediada pelo receptor Toll-like 4 em ratas UChB

Resumo

O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres peri e pós-menopáusicas e, devido seu diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é a quarta causa mais comum de morte por câncer, ao lado do câncer de mama, colorretal, colo uterino e pulmão. O câncer de ovário responde inicialmente aos tratamentos com quimioterápicos, retardando o crescimento da massa tumoral, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência ligada ao processo inflamatório. É indiscutível que fatores de risco, como o alcoolismo crônico, predispõem a indução de tumores, atuando como agente co-carcinogênico. Curiosamente, mecanismos pró-inflamatórios decorrentes da ação dos mediadores químicos e oriundos do alcoolismo crônico são semelhantes aos encontrados no câncer ovariano e durante o processo de quimioresistência. Tendo em vista que a melatonina possui função imunomoduladora e oncostática e, também, parece aliviar os efeitos indesejáveis dessa doença, principalmente em tumores hormônio-dependentes, o presente estudo tem o objetivo de avaliar o efeito da indução tumoral ovariana e verificar a influência da melatonina a longo prazo sobre o processo inflamatório, via sinalização mediada por receptores Toll-like 4 no modelo de rato consumidor voluntário de etanol (UChB). Para tanto, serão investigados os seguintes parâmetros: monitoramento diário do ciclo estral ao longo do período experimental, avaliação da frequência e caracterização dos tipos de lesões tumorais nos ovários por meio de análise histopatológica, mapeamento e quantificação das proteínas por análise proteômica (MALDI-Imaging - matrix-assisted laser desorption/ionization), imunolocalização e quantificação dos receptores Toll-like (TLR)-4, receptores de estradiol (ER)-± e ER-² e dos fatores imunológicos: fator nuclear kappa ² (NF-k²), inibidor de NF-k² (Ik²), complexo de Ik² quinase (IKK²), fator de diferenciação mielóide (MyD88), proteína quinase associada a mitógeno (p38MAPK) e quinase associada a receptor de interleucina 1 (IRAK-1) através da imunohistoquímica e Western blot. Também será avaliado o processo inflamatório pela obtenção da concentração das citocinas pró-inflamatórias: interleucinas (IL)-6, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF)-± no tecido ovariano por ELISA, juntamente com as determinações das concentrações plasmáticas de 17-²-estradiol, LH e FSH por radioimunoensaio (RIE). Nossos resultados irão colaborar no esclarecimento dos efeitos da melatonina no processo inflamatório relacionado com o câncer ovariano.