Disfunção bioenergética mitocondrial na doença hipertensiva grave em ratos: papel da hiperatividade do sistema renina angiotensina

Resumo

A hipertensão arterial sistêmica (HAS), que é determinada pela presença de valores pressóricos acima de 140/90 mm Hg após 3 medidas de pressão de consultório (PC), é uma das mais significativas Doenças Cardiovasculares (DCV) no Brasil e no mundo, dada a sua elevada taxa de morbimortalidade, intensificada pelos inúmeros fatores de risco e pelos mecanismos fisiopatológicos complexos que contribuem para esse contexto. O tratamento da HAS consiste no uso de medicamentos anti-hipertensivos associados a modificações do estilo de vida que devem ser mantidos indefinidamente. O estresse oxidativo, estado de atividade excessiva de espécies reativas de oxigênio (EROs), está associado a DCV, como, por exemplo, a doença hipertensiva (DH). Nesta, especialmente, a mitocôndria pode ser considerada a maior fonte de EROs, principalmente quando em situações de alterações hemodinâmicas e metabólicas. Há fortes evidências da participação da hiperatividade do sistema renina angiotensina (SRA), especialmente da angiotensina II (AT-II), cujo excesso promove disfunção endotelial e aterogênese, além de estar ligada ao processo inflamatório vascular e lesões miocárdicas. Foi demonstrado que a AT-II estimula a disfunção mitocondrial em células cardíacas, musculares lisas e vasculares, o que leva a uma produção excessiva de ERO's, além da depressão do metabolismo energético. Falhas do metabolismo energético mitocondrial estão associadas à disfunção e morte celular por causas diversas, incluindo DCV, como a DH, e são exemplificados por: alterações de transporte de Ca2+, formação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, alterações de transporte de H+ e K+, expressão ou translocação de proteínas associadas à morte celular apoptótica e inibição de componentes da cadeia respiratória. A fim de que se possa relacionar a disfunção bioenergética mitocondrial ao SRA na DH grave, serão utilizados como modelos de hipertensão arterial (HA) ratos SHR (spontaneously hypertensive rats) -nos quais o aumento da pressão arterial se dá de forma progressiva, e a HA se associa a outros fatores de risco- e ratos RHR - nos quais a hiperatividade do SRA pode causar HA, conhecida como HA renovascular a qual, em humanos, é uma importante causa de HAS secundária à estenose unilateral ou bilateral da artéria renal - além de um animal resultante da sobreposição desses dois modelos. Com este modelo, pretendemos reproduzir no rato as graves lesões observadas na HAS em humanos, especialmente na HA secundária ou resistente ao tratamento. Justificativa: Tendo em vista a importância da hiperatividade do SRA no desenvolvimento da HAS em humanos, bem como a similaridade da fisiopatologia desta doença em humanos com o animal SHR, justifica-se a utilização da sobreposição desses dois modelos experimentais de HA a fim de se estudar a disfunção na bioenergética da mitocôndria em tecidos miocárdico e renal. Metodologia: Serão estudados 4 grupos experimentais de n=12 divididos aleatoriamente em: Controle (ratos Wistar Kyoto), Grupo SHR (ratos geneticamente hipertensos) e dois grupos submetidos à cirurgia para produção de estenose de artéria renal - Tecnica de Goldblatt - para indução de HA renovascular, a saber, Grupo 2K-1C (ratos Wistar Kyoto) e Grupo SHR/2K-1C (ratos SHR). Todos os animais terão água e ração "ad libitum". Após 4 semanas, os animais terão seus parâmetros morfológicos, hemodiâmicos e bioquímicos avaliados, através de avaliação do peso corporal e da pressão arterial de cauda, determinação da massa cardíaca, avaliações morfométricas, ecocordiograma, respiração mitocondrial em biópsias de músculo cardíaco e córtex renal, dosagem de proteínas e determinação do conteúdo de grupos carbonilas. Para a análise dos resultados serão utilizadas análises de variância (ANOVA) para medidas repetidas e o teste de Bonferroni ou Teste de Turkey post-hoc para analisar as diferenças entre os grupos. (AU)