Associação entre estresse oxidativo e síndromes associadas à deficiência de reparo de DNA por excisão de nucleotídeo

Resumo

A via de reparo mais estudada e versátil conhecida como reparo por excisão de nucleotídeo (NER) remove uma ampla variedade de lesões que distorcem a dupla hélice, como os dímeros de pirimidina (CPDs e 6-4PPs) gerados pela radiação UV, que representa 8% da radiação solar que incide a superfície terrestre. O NER é dividido em duas subvias: o reparo do genoma global (GGR), responsável pela remoção de lesões presentes em qualquer área do genoma, e o reparo acoplado à transcrição (TCR) que remove danos presentes nos genes transcricionalmente ativos. Muitas proteínas estão associadas a esta via, desempenhando funções desde o reconhecimento da lesão, sua remoção e a inserção de uma nova fita de DNA. A proteína XPA, por exemplo, é recrutada na etapa de remoção dos adutos e, portanto, células deficientes nesta proteína não apresentam reparo de nenhuma das duas subvias de NER. Enquanto as proteínas XPC e CSA estão envolvidas nos mecanismos de reconhecimento da lesão associado à GGR e TCR, respectivamente. É conhecido que pacientes com mutações em algum dos genes que codificam proteínas envolvidas nas vias de NER, como XPC e XPA, apresentam Xeroderma Pigmentosum, uma síndrome que entre muitas características está a alta incidência de câncer de pele. No entanto pacientes com mutações em CSA e CSB, apresentam Síndrome de Cockayne, que se caracteriza por neurodegeneração e envelhecimento precoce, acompanhado de ausência de tumores. Por este motivo, estudar o efeito da radiação e substâncias indutoras de estresse redox em células deficientes em alguma das proteínas de NER é uma ferramenta importante para entender os mecanismos de progressão dessas doenças e do surgimento de tumores, neurodegeneração e envelhecimento. É neste contexto que se insere este projeto, para investigar os mecanismos de morte celular que possam estar associados ao desbalanço redox em células humanas e animais NER deficientes, no sentido de esclarecer a importância do estresse oxidativo nos mecanismos de progressão das doenças. Além disso, esperamos contribuir na compreensão de uma possível associação das proteínas de NER no reparo de danos causados por desbalanço redox e no envolvimento das proteínas CSA e CSB na resposta ao estresse oxidativo.