Estudo da atividade imunomodulatória de lignanas e neolignanas obtidas por síntese parcial e acoplamento oxidativo como potencial no desenvolvimento de novos fármacos antiparasitários

Resumo

A doença de Chagas e a Esquistossomose são consideradas doenças tropicais negligenciadas que afetam milhões de pessoas nos países em desenvolvimento e subdesenvolvidos. Atualmente, existem dois medicamentos usados para o tratamento da doença de Chagas: o nifurtimox (que já está proibido no Brasil) e o benzonidazol. Entretanto, esses medicamentos apresentam uma série de efeitos colaterais graves e são pouco eficazes. Para a esquistossomose, o Praziquantel ainda é o fármaco utilizado no controle dessa parasitose em todo o mundo. Este composto é efetivo contra todas as espécies de Schistosoma e não exibe severos efeitos colaterais, no entanto, há inúmeros relatos demonstrando o crescente surgimento de linhagens resistentes a este medicamento. Lignanas isoladas de Piper cubeba como o a (-)-cubebina e derivados semi-sintéticos de (-)-cubebina, apresentaram significativas atividades antiinflamatória, analgésica, tripanocida e esquistossomicida. As neolignanas, micromoléculas biossintetizadas através da dimerização por acoplamento oxidativo de unidades fenilpropanoídicas (C6C3)n, também têm despertado grande interesse devido às suas inúmeras atividades biológicas no homem. Em ensaios biológicos recentemente realizados pelo nosso grupo de pesquisa, foram evidenciadas excelentes atividades esquistossomicida (PI 0503951-7/Processo Fapesp 04/08784-1) e tripanocida (PI 0201237-5/Processo Fapesp 01/12006-6) in vitro e in vivo para neolignanas tetraidrofurânicas e lignanas dibenzilbutirolactônicas. Tendo em vista estes resultados promissores obtidos e as atividades biológicas destas substâncias, faz-se necessário o prosseguimento dos trabalhos realizados, sendo imprescindível a avaliação de outras lignanas e neolignanas (incluindo furofurânicas e diidrobenzofurânicas), como anteriormente previsto na patente concedida (PI 0503951-7-Processo Fapesp 04/08784-1). No sentido de ampliar o conhecimento das características intrínsecas dessa classe de substância, relacionando o perfil de atividade biológica com as características químicas das mesmas, a proposta é obter várias lignanas e neolignanas através de isolamento e reações de acoplamento oxidativo de fenilpropanóides as quais terão suas atividades biológicas avaliadas in vivo na Doença de Chagas e na Esquistossomose experimental durante as fases aguda e crônica. Além disso, será avaliada a capacidade das substâncias em estimular a resposta imunológica do hospedeiro bem como será avaliado o efeito citotóxico dos mesmos em células de mamíferos. Com a finalidade de identificar os potenciais alvos de ação dos compostos ativos em S. mansoni, será realizado analise de proteômica de vermes adultos de S. mansoni incubados com os compostos ativos.