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Envolvimento da sinalização por receptores do tipo NOD no controle do tônus vascular fisiológico e fisiopatológico durante a hipertensão experimental

Processo: 11/12604-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2011
Vigência (Término): 31 de maio de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
Beneficiário:Stêfany Bruno de Assis Cau
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Reatividade cardiovascular   Angiotensina II   Hipertensão

Resumo

A compreensão dos mecanismos de controle do tônus vascular é importante para o entendimento da fisiopatologia da hipertensão arterial e para proposição de novas intervenções terapêuticas. O presente projeto propõe-se a estudar a sinalização por receptores do tipo NOD (NOD-like receptors - NLR) na disfunção vascular associada à hipertensão.Os NLR são proteínas citoplasmáticas envolvidas no reconhecimento de moléculas de patógenos. Estes receptores são expressos em células do sistema imune e em células musculares lisas e do endotélio vascular. A ativação de NLR modula o tônus vascular, de modo a contribuir para a vasodilatação não responsiva a vasoconstritores em modelos experimentais de choque séptico. Além disso, a ativação destes receptores na vasculatura contribui para a reposta inflamatória local em modelos experimentais de aterosclerose. A disfunção vascular observada na hipertensão arterial sistêmica (HAS) guarda certo grau de semelhança fisiopatológica com aquela observada no choque séptico e na aterosclerose, como o aumento da ativação de fatores transcricionais e, conseqüentemente, o aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias. Por fim, em algumas doenças, em que há ativação exacerbada do sistema imune, os NLR podem ser ativados por DAMPs (damage-associated molecular patterns), que são moléculas liberadas a partir de tecidos lesionados. Alguns destes DAMPs também têm sido relacionados à HAS. Assim, embora se reconheça que os eventos de sinalização acionados pela ativação de NLR estão presentes na HAS e, ainda, que alguns DAMPs podem contribuir para o desenvolvimento/agravamento da HAS, não se sabe se estes eventos estão relacionados à ativação de NLR. Nossa hipótese é que há ativação de NLR na hipertensão arterial por angiotensina II, induzindo respostas inflamatórias vasculares, que comprometem o relaxamento vascular. Neste estudo, avaliaremos o papel dos NLR nas alterações do relaxamento vascular dependente e independente do endotélio em artérias mesentéricas de resistência de camundongos hipertensos e controles. A pressão arterial sistólica será monitorada semanalmente por pletismografia de cauda nos animais dos diferentes grupos experimentais. Os mecanismos envolvidos nas respostas mediadas por NLR serão avaliados: farmacologicamente, por meio de inibidores seletivos das moléculas relacionadas à ativação destes receptores; e bioquimicamente, pela análise da sinalização por NLR nestas artérias. Avaliações funcionais e bioquímicas também serão feitas em animais knockout para NLR e animais knockout para as moléculas adaptadoras envolvidas na sinalização por estes receptores. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CAU, STEFANY B.; BRUDER-NASCIMENTO, ARIANE; SILVA, MARCONDES B.; RAMALHO, FERNANDA N. Z.; MESTRINER, FABIOLA; ALVES-LOPES, RHEURE; FERREIRA, NATHANNE; TOSTES, RITA C.; BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO. Angiotensin-II activates vascular inflammasome and induces vascular damage. VASCULAR PHARMACOLOGY, v. 139, AUG 2021. Citações Web of Science: 0.

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