TOLERÂNCIA IN VIVO E IN VITRO INDUZIDA PELOS DOADORES DE NO, NITROGLICERINA E cis-[Ru(bpy)2(py)(NO2)](PF6), EM VEIA CAVA DE RATOS

Resumo

Doadores de óxido nítrico (NO) são extensamente utilizados como ferramenta farmacológica para melhor compreensão do efeito fisiológico do NO, assim como para o tratamento de doenças cardiovasculares. Entre os doadores existentes, a nitroglicerina (trinitato de glicerina - NTG) e o nitroprussiato de sódio (NPS) têm sido amplamente utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares. Estudos in vivo e in vitro demonstram importantes limitações clínicas no uso desses doadores. O NPS libera cianeto. A NTG induz tolerância que se caracteriza pela perda rápida de seus efeitos hemodinâmicos e antiisquêmicos durante tratamento crônico e continuado. A etiologia da tolerância permanece ainda pouco compreendida, mas acredita-se que este processo seja multifatorial. O grande benefício clínico dos nitratos orgânicos, entre eles a NTG, tem sido atribuído ao seu potente efeito venodilatador, o que resulta na redução do retorno venoso, da pré-carga cardíaca e da demanda de oxigênio pelo miocárdio. De fato, a NTG é mais potente na veia safena do que na artéria femoral de cão. Além disso, a liberação de NO pela NTG é maior na veia cava do que na aorta bovina. Apesar da seletividade da NTG pelo sistema venoso, grande parte dos estudos de tolerância são realizados em leitos arteriais como aorta e coronária. Nosso grupo de pesquisa tem estudado complexos nitrosilos de rutênio, entre eles: -[RuCl([15]aneN4]NO]2+, cis-[Ru(Cl)(bpy)2(NO)]2+, [Ru(terpy)(bdq)NO]3+ e cis-[Ru(bpy)2(py)(NO2)](PF6), como novos doadores de NO. Vários desses compostos são capazes de liberar NO, in vivo e in vitro, na artéria aorta e veia cava de ratos. Ao contrário do NPS, esses compostos apresentam baixa citotoxicidade. O efeito hipotensor desses doadores de NO foi maior em ratos hipertensos renais do que em ratos normotensos, sem alterar a freqüência cardíaca, o que representaria uma vantagem terapêutica.A hipótese do presente trabalho é de que a NTG e não o composto cis-[Ru(bpy)2(py)(NO2)](PF6) (piridina) poderia induzir o processo de tolerância vascular na veia cava inferior de ratos. Isto se deveria às possíveis diferenças nas vias de biotransformação e liberação de NO entre os compostos doadores de NO e/ou às vias de sinalização celular envolvidas na venodilatação ativadas por estes doadores de NO.O presente projeto tem por objetivo geral investigar se os doadores de NO, NTG e piridina, induzem o fenômeno de tolerância e tolerância cruzada in vitro na veia cava inferior de ratos e investigar os mecanismos celulares envolvidos nestes processos. No caso da NTG, também investigaremos o fenômeno da tolerância e tolerância cruzada in vivo.