Identificação de fatores da resposta imune inata no fígado associados à proteção contra a infecção por Mycobacterium tuberculosis

Resumo

O número crescente de casos de tuberculose (TB), o aparecimento de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiplas drogas (MDR), e as extensivamente resistentes (XDR), impulsionaram o ressurgimento de novos desafios para a comunidade científica no que se refere a medidas profiláticas e terapêuticas para o seu controle. Para o desenvolvimento de alternativas no combate à TB é necessário o entendimento detalhado da participação e relevância dos diferentes elementos da resposta imune. Em pacientes, quando a resposta imune não é eficaz em conter a disseminação do bacilo no pulmão, a infecção por M. tuberculosis pode se manisfestar em outros órgãos, sendo classificada como tuberculose extrapulmonar. Nesse sentido, a TB no fígado é uma das formas mais raras sendo este um dos últimos órgãos internos a ser infectado, fenômeno ainda não totalmente elucidado. Corroborando com os achados em pacientes, estudos anteriores do Núcleo de Pesquisa em Tuberculose (NPT) mostraram que o número de unidades formadoras de colônia recuperadas do fígado de camundongos infectados por M. tuberculosis é cerca de 1.000 a 10.000 vezes menor do que o encontrado no baço e pulmão. Por outro lado, sabe-se que a resposta imune no fígado é bastante eficaz contra uma variedade de patógenos. Dessa forma, o objetivo deste trabalho será investigar fatores relacionados à resposta imune inata no microambiente hepático responsáveis pela eficiente eliminação da micobactéria neste órgão. Para tanto, serão avaliados fatores associados à ativação de macrófagos presentes no fígado (denominados células de Kupffer), comparando-se à ativação de macrófagos alveolares durante a infecção in vitro e in vivo por M. tuberculosis. Em diferentes períodos, será avaliada a presença de populações celulares que interagem com as células de Kupffer, como as células NK, NKT e T³´, bem como a indução de mecanismos de apoptose e necrose nos macrófagos alveolares e células de Kupffer. Contribuindo para a avaliação global das diferenças fenotípicas observadas após a infecção e correlação entre os resultados obtidos, será realizado o estudo da expressão gênica em larga escala e busca de mudanças epigenéticas nos macrófagos do pulmão e fígado. Neste sentido, espera-se que a identificação de elementos do sistema imune que colaboram com a preservação do fígado durante a infecção poderá contribuir para a descrição de biomarcadores e/ou alvos terapêuticos importantes para o controle da tuberculose pulmonar.