Estudo do controle exercido pela GSK-3beta sobre a nocicepção em neurônios aferentes primários e células gliais

Resumo

A enzima glicogênio sintase cinase- 3beta (GSK-3beta) é uma isoforma da proteína glicogênio sintase cinase. Atualmente a GSK-3beta é considerada uma enzima central na sinalização celular, tendo um papel em diversas funções fisiológicas e na fisiopatologia de diferentes doenças. Estímulos extracelulares inibem a atividade da GSK-3² por meio de mecanismos intracelulares (AKT, PKA, PKC), e ao contrário, determinadas tirosina cinases como ZAK-1 e Fyn ou aumentos nas concentrações de Ca2+ intracelular ativam a GSK-3beta. Curiosamente, a atividade da GSK-3 depende da fosforilação previa do substrato por outras cinases como a PKC ou a PKA. Vários dados da literatura e dados próprios não publicados indicam que a GSK-3 controla a nocicepção, modulando ou participando da sinalização glutamatérgica, tanto a nível periférico, como na medula; neste último caso, através da inibição da ativação dos receptores ou modulação das vias intracelulares dos receptores NMDA e AMPA. Também participa da nocicepção induzida pelas citocinas TNF-alfa e IL-1beta na medula. Além disso, em tecidos periféricos controla a hiperalgesia mecânica e térmica produzidas pela ativação da PKC, bradicinina e debilmente a hiperalgesia mecânica produzida por PGE2, mas não a induzida pela adrenalina. A GSK-3beta poderia ser considerada como um potencial novo alvo terapêutico para estados dolorosos agudos e crônicos. Por este motivo se propõe o estudo do efeito da administração aguda e crônica de inibidores desta enzima sobre a atividade de receptores glutamatérgicos NMDA, AMPA e kainato, além de canais para Ca2+ e Na+ em neurônios dos gânglios da raiz dorsal. Também se pretende estudar uma possível modulação dos receptores purinérgicos em células satélites. Por último, pretende-se estudar a regulação dos receptores do reticulo endoplasmático do tipo IP3 e de rianodina pela GSK-3beta. Espera-se caracterizar as funções fisiológicas da GSK-3beta no controle da dor caracterizá-la como um novo alvo terapêutico para a dor aguda e crônica. (AU)