A ação da melatonina sobre a regulação da PEPCK em linhagem de hepatócitos humano (HepG2)

Resumo

As mudanças metabólicas envolvidas em situações pós-prandiais estão ligadas ao fornecimento de energia e acúmulo de nutrientes essenciais para a manutenção da homeostase energética. Estes processos são orquestrados pela insulina, um hormônio produzido e liberado pelas células beta pancreáticas. Em pacientes com diabetes mellitus tipo II (DM2) ocorre uma diminuição da sensibilidade à insulina e, consequentemente, toda esta regulação para a depleção da glicose plasmática se encontra prejudicada. Uma característica comum nesta patologia está relacionada aos elevados níveis glicêmicos de jejum, pela manhã. Segundo Radziuk e Pye (2006) isto decorre principalmente devido a uma maior produção endógena de glicose por mecanismos relacionados à estimulação da gliconeogênese e, provavelmente, apresenta uma regulação circadiana. É sabido que a regulação da expressão de genes que codificam as enzimas da gliconeogênese, tais como glicose-6-fosfatase (G6Pase) e da fosfoenol-piruvato-carboxiquinase (PEPCK), tem um papel importante na homeostasia da glicose, e que a insulina exerce uma inibição deste processo. Também é consenso que a super expressão destes genes pode contribuir para o desenvolvimento de DM2. Alguns trabalhos têm reportado que o transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) desempenha um papel chave na regulação da expressão destes genes. Contudo, os mecanismos de atuação deste fator transcricional ainda não são claros. Neste contexto, o STAT é um repressor da transcrição da PEPCK e da G6Pase (Wang et al. 2012, Kimura et al. 2012, Nie et al. 2009). Em trabalho recente, Ramadoss et al. (2009) demonstraram que a fosforilação do STAT3 está ligada à repressão da expressão da G6Pase, por meio da ação da interleucina 6 (IL-6), tanto em células HepG2 quanto em fígado de rato. Usando imunoprecipitação de cromatina in vivo, esta mesma pesquisa mostrou que o STAT3 se liga às regiões promotoras da G6Pase e da PEPCK, regulando negativamente a expressão destes genes. Nogueira et al. (2011) demonstraram que ratos pinealectomizados apresentaram resistência hepática à insulina no período noturno, caracterizada pela diminuição da fosforilação da AKT e pelo aumento da expressão da PEPCK. Além disto, os ratos pinealectomizados exibiram um aumento da conversão de piruvato em glicose no final da noite, mostrando forte relação entre a ausência de melatonina e os mecanismos ligados à produção hepática de glicose (Nogueira et al., 2011). Somado a isto, recentemente foi demonstrado que a melatonina pode induzir uma rápida ativação do STAT3 em células Jurkat T (Lau et al. 2012). No entanto, até o presente momento não se sabe se a melatonina regula diretamente a expressão da PEPCK em hepatócitos e se tal fato é dependente da fosforilação do STAT3. (AU)