Ácidos Graxos de Cadeia Curta (SCFA) como moduladores da resposta inflamatória na lesão renal aguda e crônica experimental

Resumo

A insuficiência renal aguda (IRA), prevalente em 6-19% dos pacientes internados e com mortalidade entre 40-70%, é caracterizada pela deterioração da função renal em um curto período de tempo, sendo causada principalmente devido à lesão de isquemia e reperfusão e/ou a sepse. Num contexto mais amplo, uma lesão renal aguda (LRA) envolve a liberação de espécies reativas de oxigênio (ERO), de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas pelas células tubulares renais, e ativação de macrófagos, de células dendríticas residentes no rim e de neutrófilos recrutados, sendo caracterizada, portanto, como um evento inflamatório. Atualmente, sugere-se que a LRA, que culmina com IRA, pode estar associada ao desenvolvimento da doença renal crônica (DRC). A persistência deste estado inflamatório está intimamente associada ao desenvolvimento da fibrose renal na DRC pela indução da transição epitélio mesenquimal (TEM). Atualmente o desenvolvimento de terapias para tratamento da IRA não tem obtido em humanos, o mesmo sucesso observado em animais. Portanto, há necessidade de se descobrir novos alvos terapêuticos para o tratamento da IRA e da DRC. Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) são produtos finais liberados após a fermentação de carboidratos pela microbiota intestinal e são reconhecidos pelos receptores acoplados a proteína G (GPCR), os GRP41 e 43. Têm sido atribuídos aos AGCC papéis antiinflamatórios, como a inibição da produção de citocinas e proliferação de linfócitos. Visto que a LRA é um evento inflamatório sistêmico, com repercussões em diversos órgãos, nós postulamos a hipótese de que os AGCC poderiam modular esta resposta, com repercussões a curto e em longo prazo na função renal. Assim, o objetivo do presente trabalho é avaliar o papel de diferentes AGCC (butirato, propionato e acetato) em lesões renais agudas e crônicas em diferentes modelos experimentais in vivo e in vitro, com ênfase na modulação da resposta inflamatória e na citoproteção. Inicialmente, nós avaliaremos o perfil de expressão dos receptores GPR41 e 43 e de moléculas relacionadas à via de metabolismo de ácido graxo em modelos de lesão renal aguda e crônica. Posteriormente, nós intencionamos modular o processo, com os AGCC, previamente a indução da lesão aguda e crônica. Finalmente, nós estudaremos os mecanismos envolvidos nesta modulação tanto in vivo como in vitro, em células tubulares renais submetidas à hipóxia ou à indução de TEM. Usaremos ferramentas de biologia celular e molecular para responder aos nossos objetivos. Assim, nós esperamos que o tratamento com os AGCC atenue os parâmetros avaliados como função renal, preserve a histomorfologia renal e diminua a produção de citocinas inflamatórias, além de reduzir o processo crônico cicatricial. A descoberta de novos mecanismos envolvidos no processo de LRA abre perspectivas para o desenvolvimento de terapias alternativas visando às diminuições da incidência de IRA e da taxa de mortalidade dos pacientes hospitalizados.