A lesão unilateral da via nigro estriatal com a 6-hidroxydopamina e as conseqüências do tratamento crônico com a levodopa

Resumo

O objetivo geral do Grupo 6 de subprojetos do Projeto Temático 07/03685-3 é o de estender a investigação experimental sobre o papel do NO e neurotransmissores correlacionados na fisiopatologia de transtorno neuropsiquiátrico e neurodegenerativo que envolve o estriado e áreas relacionadas. Os estudos desenvolvidos neste laboratório até o momento alcançaram resultados inéditos no que se refere à interação entre os sistemas do óxido nítrico e da dopamina, tanto in vivo, na modulação do filtro sensório-motor, no desenvolvimento de lesões de neurônios/vias dopaminérgicas, quanto in vitro, na recaptação/liberação de dopamina. Estes dados podem vir a ter relevância para o entendimento de doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, ou neuropsiquiátricas como a esquizofrenia. Sinais neurais originados em neurônios positivos para a sintase do óxido nítrico podem alcançar outros neurônios por meio da transmissão sináptica e também extra-sináptica, parácrina ou transmissão por volume. Resultados preliminares do laboratório e da literatura mostram evidências que botões axônicos contendo Tirosina hidroxilase (TH) formam sinapses com dendritos. Há aparentemente sobreposição, ao menos parcial, dos sistema nitrérgico e catecolaminérgico provavelmente devido à neurônios intrínsecos que contém sintase de óxido nítrico e TH. A possível influência de terminais neurais TH-positivos sobre os neurônios nitrérgicos será estudada por meio da co-localização de enzima de síntese de óxido nítrico e a TH em regiões Nigro-estriatais de ratos e camundongos. Os objetivos específicos deste estudo são determinar: (i) em que extensão neurônios e fibras contendo tirosina hidroxilase e sintase de óxido nítrico co-localizam-se no córtex frontal, no estriado (dorsal e ventral), nos núcleos subtalâmico e pedúnculo pontino, na substância negra e área tegmental ventral, no locus coeruleus; (ii) a expressão da proteína Fos-B nas mesmas regiões descritas . Será realizada a quantificação do grau o qual axônios contendo TH e ou sintase de óxido nítrico estabelecem contato por meio de dupla marcação com a proteína nuclear específica de neurônios a NeuN. Outras proteínas de interesse que se apresentem durante o desenvolvimento do projeto serão investigadas. Este estudo será realizado em animais normais, em animais que sofreram lesão unilateral da substância negra compacta com 6-Hidroxidopamina (Parkinson experimental) com ou sem aplicação crônica de Levodopa e sinais de discinesia (discinesias induzidas por l-Dopa que se traduzem em movimentos involuntários anormais). Estes estudos serão também realizados em camundongos que sofreram tratamento crônico com haloperidol, aripriprazol e inibidor da síntese de óxido nítrico, simulando condições que ocorrem em humanos portadores de esquizofrenia.