Caracterização das ações dos HT e do seu agonista GC-1 na regulação da homeostase glicêmica: estudo em células musculares e em ratos diabéticos

Resumo

Os hormônios tireoidianos (HT) atuam regulando a expressão de genes, ações essas denominadas genômicas. Por outro lado, há evidências de que eles exercem ações rápidas, que persistem na presença de inibidores da transcrição gênica (não genômicas). Quanto às ações genômicas dos HT sobre o metabolismo dos carboidratos e lipídios, sabe-se que eles estimulam a expressão das enzimas das vias glicolítica e oxidativa, mecanismo pelo qual aceleram o processo de metabolização da glicose, bem como a do gene SLC2A4, que codifica o GLUT4, o principal transportador de glicose do tecido muscular esquelético, cardíaco e adiposo. No entanto, nos estados de hiper e hipotiroidismo são relatadas alterações na homeostase glicêmica, indicativas de resistência insulínica. Quanto ao metabolismo lipídico, há evidências de que os HT exercem efeitos lipolíticos, por aumentarem a sensibilidade do tecido adiposo às catecolaminas, bem como reduzem a concentração de colesterol no plasma. Pouco se conhece sobre suas ações não genômicas; contudo, sabe-se que o HT aumenta rapidamente a captação de glicose em cardiomiócitos, mesmo na presença de inibidores da transcrição gênica, e estudos do nosso laboratório mostram que o HT aumenta em 30 min o conteúdo de GLUT4 e a captação de glicose em células musculares L6 e adiposas 3T3-L1. Quanto ao metabolismo lipídico, nada se conhece a respeito. Recentemente foi desenvolvido um análogo do HT, o GC-1, que interage especificamente com o TR², promovendo redução da colesterolemia, trigliceridemia, aumento do gasto energético, e prevenindo o acúmulo de gordura, sem afetar significativamente a atividade cardíaca, ao contrário do que faz o HT. Esses dados colocam o GC-1 como candidato potencial para o tratamento da obesidade e da síndrome metabólica. Há ainda evidências de que o GC-1 mimetiza algumas ações não genômicas do HT, o que também foi observado no nosso laboratório, já que sua administração aguda promoveu aumento do conteúdo de GLUT4 em células 3T3-L1. Esses dados indicam que o GC-1 poderia ser útil para identificar as ações não genômicas do HT via TR² presente no citosol, e que, bem como o próprio T3, poderia ser utilizado como estratégia para redução rápida da glicemia, o que seria importante em algumas situações emergenciais. Considerando que as ações do HT (genômicas e não genômicas) e suas bases moleculares sobre o metabolismo da glicose e lipídeos são pouco conhecidas, o mesmo ocorrendo com o seu análogo GC-1, principalmente no que tange à homeostase glicêmica, no presente projeto pretende-se explorá-las, o que poderia se traduzir em estratégias adicionais para o tratamento do diabetes (GC-1 crônico), ou reversão rápida de hiperglicemia em pacientes diabéticos não-insulino dependentes (GC-1 e T3 agudo).