Papel da ativação dos inflamassomas no desenvolvimento da patogenia da tuberculose induzida por isolados clínicos hipervirulentos

Resumo

A tuberculose permanece sendo um problema emergente de saúde pública. Um terço da população mundial está infectado por Mycobaterium tuberculosis (Mtb). Ao longo dos anos, as micobactérias têm adquirido mutações gênicas, sendo estas responsáveis pelo aumento da virulência e/ou pela resistência a quimioterápicos. Em estudo prévio, utilizando a infecção de camundongos com isolados clínicos pertencentes ao complexo Mtb, observamos que isolados hipervirulentos possuem diferentes capacidades em modular a resposta imune. A ativação deficiente da resposta imune observada pela baixa produção de mediadores inflamatórios e aumento da produção da citocina reguladora, IL-10, ou a ativação exacerbada marcada pelo aumento da produção de IL-1b, NO e IFN-g podem ter levado os camundongos à morte. Recentemente, tem sido descrito que as micobactérias possuem capacidade de induzir a resposta inflamatória via ativação dos inflamassomas, culminando na produção de IL-1b. Foi demonstrado também que camundongos deficientes em IL-1b, IL-1bR e caspase-1 infectados com Mtb (H37Rv) apresentam baixa sobrevivência, o que sugere que a IL-1b produzida seja importante para o controle da infecção. Portanto, pretendemos averiguar qual o papel da modulação da resposta inflamatória mediada pela ativação dos inflamassomas na patogenia da tuberculose induzida por isolados clínicos hipervirulentos. O presente projeto propõe: avaliar o envolvimento dos inflamassomas na ativação dos macrófagos infectados por micobactérias pertencentes ao complexo Mtb (M. bovis MP287/03 e Mtb H37Rv e Beijing 1471), bem como, na indução da resposta imune adquirida; avaliar o impacto deste mecanismo modulador na indução de proteção ou não do hospedeiro e o efeito de sinais de danos (ATP), como potenciais ativadores dos inflamassomas, na patogenia gerada pelos isolados clínicos hipervirulentos (MP287/03 e Beijing 1471). (AU)