Participação do TLR-4 na hipertensão arterial experimental: avaliação de parâmetros cardiovasculares

Resumo

A hipertensão arterial é considerada um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, sendo que o remodelamento cardíaco é uma sequela comum dessa patologia. A hipertrofia cardíaca presente em alguns modelos de hipertensão arterial se deve principalmente ao aumento do trabalho cardíaco, devido a sobrecarga de pressão. Anormalidades no fluxo sanguíneo coronário são comuns em pacientes hipertensos com ou sem hipertrofia ventricular esquerda, porém é mais severo na presença de hipertrofia. Trabalhos mostram que a hipertensão arterial e o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda estão associados com a capacidade dilatadora da coronária, sendo que a disfunção endotelial possui um envolvimento importante na patogênese de doenças da artéria coronária. Algumas citocinas pró-inflamatórias, como TNF-±, IL-1 e IL-6 estimulam a produção de proteínas inflamatórias e o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. Alguns estudos mostram que o processo inflamatório, juntamente com a disfunção endotelial e estresse oxidativo sustentam a hipertrofia cardíaca, portanto a sinalização dos receptores tipo Toll (TLRs) pode ter um papel importante no desenvolvimento dessa patologia. Os TLRs são receptores ativados por moléculas presentes em patógenos ou ligantes endógenos, cuja ativação induz uma cascata de sinalização que acarreta na ativação de NF-:B, o qual codifica algumas citocinas pró-inflamatórias (como TNF-±, IL-6, MCP-1 e IL-1²). Estudos mostram também que o TLR-4 tem uma participação importante na hipertrofia cardíaca, pois animais knockout para TLR-4 desenvolvem uma hipertrofia cardíaca menos severa do que os animais selvagens. O bloqueio de MyD88 (uma molécula presente na sinalização de alguns TLRs) também atenua a hipertrofia cardíaca e diminui a apoptose de miócitos cardíacos em estados de sobrecarga de pressão. Outros trabalhos demonstram ainda que a ativação de NF-:B é necessária para o desenvolvimento dessa patologia e que sua inibição atenua significativamente a resposta hipertrófica dos cardiomiócitos. Estudos prévios realizados em nosso laboratório verificaram um aumento na expressão de RNAm do TLR-4 no coração de animais SHR, além de uma diminuição do peso seco e do peso úmido do coração desses animais que foram tratados com anticorpo anti-TLR4. Vimos ainda que nesses animais SHR tratados com anti-TLR4, houve melhora na sensibilidade à acetilcolina na reatividade no leito arteriolar mesentérico. Tendo isto em vista, o objetivo do nosso trabalho será estudar a participação do receptor TLR-4 na hipertrofia cardíaca e a reatividade em artérias coronárias de resistência, presentes em animais SHR. Para isso, usaremos como modelo animais SHR com 16 à 18 semanas de vida, os quais já possuem hipertrofia ventricular esquerda. Esses animais serão tratados com anticorpo anti-TLR4, com a finalidade de bloquearmos esse receptor, sendo que usaremos como controle animais SHR não tratados. Verificaremos nesses grupos, a pressão arterial direta, frequência cardíaca, a expressão gênica e protéica de moléculas relacionadas à inflamação, à hipertrofia e à sinalização dos TLR-4, faremos uma análise da histologia cardíaca e por fim, estudaremos a reatividade em artérias coronárias de resistência à agentes vasoconstritores e agentes vasodilatadores. Com isto, pretendemos caracterizar a influência dos TLR-4 no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca em animais SHR. (AU) A hipertensão arterial é considerada um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, sendo que o remodelamento cardíaco é uma sequela comum dessa patologia. A hipertrofia cardíaca presente em alguns modelos de hipertensão arterial se deve principalmente ao aumento do trabalho cardíaco, devido a sobrecarga de pressão. Anormalidades no fluxo sanguíneo coronário são comuns em pacientes hipertensos com ou sem hipertrofia ventricular esquerda, porém é mais severo na presença de hipertrofia. Trabalhos mostram que a hipertensão arterial e o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda estão associados com a capacidade dilatadora da coronária, sendo que a disfunção endotelial possui um envolvimento importante na patogênese de doenças da artéria coronária. Algumas citocinas pró-inflamatórias, como TNF-±, IL-1 e IL-6 estimulam a produção de proteínas inflamatórias e o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. Alguns estudos mostram que o processo inflamatório, juntamente com a disfunção endotelial e estresse oxidativo sustentam a hipertrofia cardíaca, portanto a sinalização dos receptores tipo Toll (TLRs) pode ter um papel importante no desenvolvimento dessa patologia. Os TLRs são receptores ativados por moléculas presentes em patógenos ou ligantes endógenos, cuja ativação induz uma cascata de sinalização que acarreta na ativação de NF-:B, o qual codifica algumas citocinas pró-inflamatórias (como TNF-±, IL-6, MCP-1 e IL-1²). Estudos mostram também que o TLR-4 tem uma participação importante na hipertrofia cardíaca, pois animais knockout para TLR-4 desenvolvem uma hipertrofia cardíaca menos severa do que os animais selvagens. O bloqueio de MyD88 (uma molécula presente na sinalização de alguns TLRs) também atenua a hipertrofia cardíaca e diminui a apoptose de miócitos cardíacos em estados de sobrecarga de pressão. Outros trabalhos demonstram ainda que a ativação de NF-:B é necessária para o desenvolvimento dessa patologia e que sua inibição atenua significativamente a resposta hipertrófica dos cardiomiócitos. Estudos prévios realizados em nosso laboratório verificaram um aumento na expressão de RNAm do TLR-4 no coração de animais SHR, além de uma diminuição do peso seco e do peso úmido do coração desses animais que foram tratados com anticorpo anti-TLR4. Vimos ainda que nesses animais SHR tratados com anti-TLR4, houve melhora na sensibilidade à acetilcolina na reatividade no leito arteriolar mesentérico. Tendo isto em vista, o objetivo do nosso trabalho será estudar a participação do receptor TLR-4 na hipertrofia cardíaca e a reatividade em artérias coronárias de resistência, presentes em animais SHR. Para isso, usaremos como modelo animais SHR com 16 à 18 semanas de vida, os quais já possuem hipertrofia ventricular esquerda. Esses animais serão tratados com anticorpo anti-TLR4, com a finalidade de bloquearmos esse receptor, sendo que usaremos como controle animais SHR não tratados. Verificaremos nesses grupos, a pressão arterial direta, frequência cardíaca, a expressão gênica e proteica de moléculas relacionadas à inflamação, à hipertrofia e à sinalização dos TLR-4, faremos uma análise da histologia cardíaca e por fim, estudaremos a reatividade em artérias coronárias de resistência à agentes vasoconstritores e agentes vasodilatadores. Com isto, pretendemos caracterizar a influência dos TLR-4 no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca em animais SHR. (AU)